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卵巢癌生物標(biāo)志物存在的問(wèn)題與應(yīng)對(duì)

原創(chuàng)：徐國(guó)賓等檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)

作者：

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科徐國(guó)賓

中國(guó)科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)、安徽省腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科鄧芳

浙江省腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科徐笑紅

甘肅省腫瘤醫(yī)院蘇海翔

深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司、美國(guó)羅斯威爾帕克綜合癌癥中心腫瘤外科黃華藝

卵巢癌是女性常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率占婦科惡性腫瘤的第三位。根據(jù)美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（American Association for Cancer Research，AACR）的年度報(bào)告，預(yù)計(jì)2017年美國(guó)將有22,440名婦女被診斷為卵巢癌，其中14,080個(gè)婦女因卵巢癌死亡^[1]。在我國(guó)，卵巢癌的發(fā)病率為52.1/10萬(wàn)人，死亡率為22.5/10萬(wàn)人^[2]。

卵巢癌治療效果差、發(fā)生轉(zhuǎn)移和死亡率高的主要原因是該病發(fā)病隱蔽，早期無(wú)特殊癥狀和體征，因?yàn)槁殉参挥谙赂共康碾[蔽部位，早期腫塊（I-II期）較小不易覺(jué)察，病人也僅感覺(jué)精神較差、易疲勞、食欲不佳等非典型癥狀。等到腫塊長(zhǎng)大被患者發(fā)現(xiàn)而就診時(shí)大多已是晚期（III-IV期）。卵巢癌發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，尤其是絕經(jīng)后。大部分患者確診時(shí)已是晚期。僅有25%患者在I期發(fā)現(xiàn)，此階段經(jīng)治療后5年生存率達(dá)95%以上，而III、IV期患者的5年生存率則只有20%左右，且因治療而生活質(zhì)量差。

卵巢癌的病理學(xué)分類有兩大類：

上皮性卵巢癌和非上皮性卵巢癌。

上皮性卵巢癌包括：漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、未分化癌、移行細(xì)胞腫瘤、混合上皮腫瘤和未分類上皮性腫瘤。

非上皮性卵巢癌包括三種亞類：

1、生殖細(xì)胞腫瘤，包括：無(wú)性細(xì)胞瘤、內(nèi)胚竇瘤、胚胎癌、多胚瘤、絨毛膜癌、畸胎瘤和混合性生殖細(xì)胞腫瘤等；

2、性索-間質(zhì)腫瘤，包括：支持-間質(zhì)細(xì)胞腫瘤、顆粒-間質(zhì)細(xì)胞腫瘤、兩性母細(xì)胞瘤和男性母細(xì)胞瘤；

3、其它腫瘤，包括：脂肪細(xì)胞腫瘤、性腺母細(xì)胞瘤、非特異性軟組織腫瘤、未分類腫瘤。

對(duì)于卵巢癌，目前仍缺乏有效的篩查手段�；颊咄ǔＪ亲晕野l(fā)覺(jué)下腹部包塊，或在例行體檢超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)包塊而到婦科進(jìn)一步檢查，由病理檢查而確診。

一直以來(lái)，雖然血液卵巢癌標(biāo)志物、腹部超聲和陰道超聲檢查皆因敏感性和特異性不高問(wèn)題而備受困擾，超聲診斷往往與醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)水平以及不同醫(yī)生間的判斷能力有關(guān)。但血液腫瘤標(biāo)志因檢查方便、快捷在臨床得到普遍應(yīng)用，下面分別就臨床常用的卵巢癌標(biāo)志物和兩種超聲檢查的特性進(jìn)行概述。

卵巢癌生物標(biāo)志物CA125

糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）于1983年由Bast等^[3]人從上皮性卵巢癌抗原檢測(cè)出，是一種可被單克隆抗體OC125結(jié)合的一種糖蛋白，來(lái)源于胚胎發(fā)育期體腔上皮。CA125由MUC16基因編碼，該基因的染色體定位為19p13.2。有60多個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域由156個(gè)氨基酸組成。CA125表位可能存在于該區(qū)域的一個(gè)富含半胱氨酸的小環(huán)區(qū)域內(nèi)。N端由12070個(gè)氨基酸組成，富含絲氨酸/蘇氨酸殘基，占鄰糖基化的大部分。C端由284個(gè)氨基酸的結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)固定細(xì)胞膜。解離位點(diǎn)可能存在的區(qū)域，導(dǎo)致細(xì)胞外CA125分泌^[4]。

生理情況下，CA125表達(dá)于眼部上皮表面、呼吸道和女性生殖道等組織中，起著非粘附保護(hù)屏障作用。在病理情況下，CA125在除卵巢癌外的各種間皮細(xì)胞來(lái)源的良惡性腫瘤都有表達(dá)，因此缺乏特異性。僅對(duì)上皮型卵巢癌有診斷意義，且受月經(jīng)周期、排卵、子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎癥等干擾而出現(xiàn)假陽(yáng)性，因此絕經(jīng)后婦女更合適。良性婦科腫瘤也有一定程度的升高。

至今，文獻(xiàn)大量報(bào)道CA125與卵巢癌的關(guān)系及其診斷價(jià)值，文獻(xiàn)量已達(dá)約5000個(gè)。臨床大量使用CA125對(duì)卵巢癌進(jìn)行篩查、診斷、治療效果監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估，尤其是與超聲檢查聯(lián)合后，對(duì)卵巢癌的診治有一定的幫助作用。

CA125對(duì)早期（I、II期）卵巢癌的敏感性較低，僅有50-60%左右，特異性也僅有約76%。如上所述，CA125的特異性較差，受干擾的因素多，其與影像學(xué)結(jié)合診斷卵巢癌也會(huì)導(dǎo)致7.1%的假陽(yáng)性（365例中經(jīng)病理診斷發(fā)現(xiàn)26例為良性腫瘤而非卵巢癌）^[5]。

卵巢癌生物標(biāo)志物HE4

人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）于1991年從人遠(yuǎn)端附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，是一種蛋白酶抑制劑，在精子的成熟過(guò)程中起關(guān)鍵作用。1999年發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌組織中高表達(dá)，但在癌旁組織中不表達(dá)，因此認(rèn)為HE4可能是卵巢癌的標(biāo)志物。2003年發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)卵巢癌患者血清HE4水平明顯升高，尤其在早期卵巢癌檢測(cè)中，其敏感性高于CA125，而在卵巢良性腫瘤患者及正常人血清中表達(dá)升高不明顯。

生理情況下，HE4表達(dá)于附睪、泌尿生殖道上皮和呼吸道上皮。病理情況下，HE4主要表達(dá)于上皮性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌和腎臟疾病。HE4的表達(dá)與性別有關(guān)，女性比男性高7-9%；HE4在女性的表達(dá)也與年齡呈正相關(guān)，55歲以上者比20歲者高約20%，絕經(jīng)后顯著升高。HE4還受吸煙和月經(jīng)周期的影響，吸煙者較不吸煙者高20-30%。至今為止，文獻(xiàn)報(bào)道HE4與卵巢癌的關(guān)系已有近500篇。

健康人群中HE4的陽(yáng)性率很低，僅有1%左右，而CA125則有9.9%。婦科疾病中HE4的陽(yáng)性率僅為1.3%，而CA125為33.2%^[6]。HE4對(duì)卵巢癌診斷的靈敏度較高，對(duì)于診斷Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌的靈敏度為62.4%，特異性為96%，對(duì)于Ⅲ期卵巢癌診斷的靈敏度為74.6%，特異性為96%^[7]。HE4的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以在尿液中檢測(cè)到，而且其水平與血清中的水平呈平行關(guān)系，這是真正的無(wú)創(chuàng)性檢查^[8]。

卵巢癌標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)及存在問(wèn)題

近年來(lái)，臨床上通過(guò)CA125與HE4聯(lián)合檢測(cè)，配合腹部超聲或經(jīng)陰道超聲檢查而提高了卵巢癌的診斷率，尤其是從CA125與HE4聯(lián)合檢測(cè)而算出的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)因子如惡性風(fēng)險(xiǎn)指征II（Risk of Malignancy Index II，RMI-II）和惡性風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)算法（Risk of Malignancy Algorithm，ROMA）的使用^[9-12]。國(guó)際上多個(gè)機(jī)構(gòu)已經(jīng)把CA125與經(jīng)陰道超聲聯(lián)合檢查作為卵巢癌篩查指南^[13,14]。然而，兩者的聯(lián)合檢測(cè)后其靈敏度也只有71%左右，通過(guò)ROMA值判斷的靈敏度雖有86%^[15]，但臨床反饋仍存在很大爭(zhēng)議，對(duì)早期卵巢癌的發(fā)現(xiàn)仍是一個(gè)問(wèn)題。

存在以上問(wèn)題的原因是臨床研究中的設(shè)計(jì)存在欠缺，如：

1、病人入組的年齡分段；

2、病人是絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后？

3、是否有良性婦科腫瘤對(duì)照組和完全無(wú)腫瘤的對(duì)照組？

4、組織類型、腫瘤分期和分級(jí)；

5、CA125單一檢查或與HE4聯(lián)合檢查？

6、病例組間以及病例組與對(duì)照組間病例數(shù)的對(duì)稱分布；

7、所觀察的病例數(shù)量；

8、所采取的檢測(cè)方法和檢測(cè)平臺(tái)的一致性問(wèn)題；

9、統(tǒng)計(jì)方法和特異性百分率的設(shè)定等指標(biāo)。

有人總結(jié)已發(fā)表的關(guān)于CA125和HE4與卵巢癌的關(guān)系論文252篇，按上述條件進(jìn)行過(guò)濾后，最終符合條件入圍的只有16篇論文^[16]。因此，將來(lái)的臨床研究要充分考慮上述因素以獲得可靠性的結(jié)論，指導(dǎo)卵巢癌的診療。

研究展望

鑒于CA125和HE4對(duì)卵巢癌的診斷仍然不理想，新的更有效的卵巢癌生物標(biāo)志物的探索是一項(xiàng)重要工作。間皮素（mesothelin，SMRP）是一個(gè)在血和尿液中都存在的生物標(biāo)志物，其對(duì)卵巢癌的診斷靈敏度雖然只有60%，但特異性可高達(dá)98%，是CA125的一個(gè)補(bǔ)充^[17]。有相當(dāng)一部分的卵巢癌不表達(dá)CA125但表達(dá)SMRP^[18]。CA125與MSRP聯(lián)合檢測(cè)的AUC可達(dá)0.974，靈敏度和特異性都得到了提高^[19]。骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）是另一種可能對(duì)CA125有補(bǔ)充診斷價(jià)值的標(biāo)志物，需要進(jìn)一步大量臨床研究。

總之，從目前所能用的卵巢癌診斷標(biāo)志物和診斷方法來(lái)看，CA125與HE4和盆腔超聲/經(jīng)陰道超聲聯(lián)合是公認(rèn)的較有效的方法，最終由病理組織學(xué)確診。新的更有效的卵巢癌生物標(biāo)志物的探索是一項(xiàng)重要工作。

【參考文獻(xiàn)】

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