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【摘要】持續(xù)性人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件，陰道微生態(tài)的平衡與HPV導(dǎo)致的宮頸病變有一定相關(guān)性。通過對菌群16SrRNA基因高通量測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，有研究發(fā)現(xiàn)陰道微生態(tài)多樣性的增加與乳酸桿菌群的減少與HPV導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的機(jī)制存在一定相關(guān)性。陰道微生態(tài)可能通過多種機(jī)制破壞宿主防御機(jī)制、改變宿主免疫功能，增加HPV病毒侵襲的機(jī)會，促使宮頸、陰道對HPV易感，從而造成HPV的持續(xù)感染與宮頸病變的發(fā)生。本文就陰道微生態(tài)的多樣性改變與HPV導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生機(jī)制的相關(guān)性進(jìn)行闡述。 一、影響陰道微生態(tài)動態(tài)變化的因素 健康女性的陰道菌群中可包含50多種微生物，乳酸桿菌是最重要、數(shù)量最多的菌群。健康女性常見菌群可分為5種，其中CSTⅠ（卷曲乳桿菌）、Ⅱ（加氏乳桿菌）、Ⅲ（惰性乳桿菌）、Ⅴ（詹氏乳桿菌）的組成以乳酸桿菌為主，通過產(chǎn)生乳酸、H2O2、細(xì)菌素等機(jī)制對陰道提供保護(hù)作用[5]。CSTⅣ中則由較多的厭氧菌組成，乳酸桿菌屬較少，陰道PH通常＞4.5，與細(xì)菌性陰道炎特征相似，被認(rèn)為與細(xì)菌性陰道炎相關(guān)[6]。其中卷曲乳桿菌和惰性乳桿菌最為常見,加氏乳桿菌和詹式乳桿菌次之[7]。 女性陰道微生態(tài)的組成可以受到許多因素的改變與影響。有研究表明，女性體內(nèi)激素的變化對陰道菌群的結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定有重要影響。剛出生的嬰兒由于母體雌激素的作用導(dǎo)致大量乳酸桿菌定植，3-4周后隨著雌激素的撤退乳酸桿菌的比例也顯著下降，厭氧菌與腸道菌群的比例明顯增加，這種現(xiàn)象一直持續(xù)到青春期[8]，初潮前雌激素與孕激素的分泌使乳酸桿菌數(shù)量再次增加[9]。在育齡期女性中，陰道微生態(tài)的變化受女性雌孕激素的周期性分泌影響，月經(jīng)期雌激素水平低導(dǎo)致乳酸桿菌數(shù)量下降，微生態(tài)菌群種類增加。妊娠期女性則由于胎盤分泌雌激素導(dǎo)致乳酸桿菌增加，而產(chǎn)后女性隨著雌激素水平下降增加了陰道微生態(tài)多樣性[10]。絕經(jīng)后女性激素水平下降可以導(dǎo)致陰道萎縮與乳酸桿菌的減少[11]。種族也是造成陰道微生態(tài)差異的一個重要原因，白人女性與亞裔女性乳酸桿菌所占比例較高�？诜写萍に氐谋茉兴帉﹃幍谰阂灿兴绊慬12]。吸煙、性交、陰道沖洗（尤其是月經(jīng)后陰道沖洗）都可以增加陰道微生態(tài)的多樣性，降低乳酸桿菌的比例[13-15]。一些病理情況如感染性疾病、內(nèi)分泌疾病以及抗菌藥物、免疫抑制劑和化療藥物的使用等也會打破陰道微生態(tài)的平衡。因此，臨床評估病情時一定要考慮這些因素，綜合評估決定是否需要干預(yù)。 二、陰道微生態(tài)與宮頸病變的關(guān)系 近年來，隨著對陰道微生態(tài)的了解越來越充分,不僅更新了婦產(chǎn)科醫(yī)師對陰道內(nèi)存在各種微生物的認(rèn)識，還對不同微生物所致的相關(guān)疾病帶來全新觀念。宮頸細(xì)胞學(xué)異常的女性大多有陰道菌群失調(diào), 宮頸病變發(fā)生率更高[16,17]。一項(xiàng)來自韓國基因組流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：感染HPV的女性不僅惰性乳酸桿菌群明顯減少，而且非乳酸桿菌群多樣性明顯增加，纖毛菌屬（Sneathia spp.）可以作為HPV陽性婦女的微生物標(biāo)志性[17,18]，即HPV感染與陰道微生態(tài)密切相關(guān)。在一項(xiàng)縱向研究中發(fā)現(xiàn)：陰道微生態(tài)菌群中CSTs III和IV比例較高的女性HPV陽性率最高，分別為71%和72%。而以加氏乳桿菌為主導(dǎo)的CST II可能與HPV感染的快速清除有關(guān)，加氏乳桿菌可能是維持宮頸健康的潛在治療菌群。但是，關(guān)于陰道微生態(tài)與HPV感染之間的研究仍處于初步階段，許多機(jī)制尚不清楚。 陰道微生態(tài)不僅與HPV感染有因果關(guān)系，與宮頸上皮內(nèi)病變CIN也可能密切相關(guān)。CIN是HPV感染進(jìn)展到宮頸癌的中間環(huán)節(jié), 改善陰道微生態(tài)將影響CIN的轉(zhuǎn)歸。一項(xiàng)來自英國的橫斷面研究通過比較169名不同級別宮頸病變的女性發(fā)現(xiàn)[20]，CIN與微生態(tài)多樣性增加和乳酸桿菌屬相對豐度降低有關(guān)。隨著宮頸病變嚴(yán)重程度的增加，CST IV菌群比例也逐步增高。此外，與低級別病變相比，高級別病變女性的纖毛菌屬（Sneathia sanguinegens）、四聯(lián)厭氧球菌屬（Anaerococcus tetradius）、厭氧消化道鏈球菌屬（Peptostreptococcus anaerobius）菌群數(shù)明顯增加，而詹氏乳桿菌的數(shù)量較低。一項(xiàng)韓國的研究[21]，通過對照70名CIN女性與50名健康女性陰道菌群，發(fā)現(xiàn)以乳酸桿菌為主的菌群失衡可能與CIN密切相關(guān)，CIN的患者陰道微生態(tài)多樣性增加且相對豐度降低。該研究還發(fā)現(xiàn)，奇異菌屬（Anaerococcus vaginae），陰道加納德菌屬（Garderella vaginalis）以及惰性乳桿菌（L. iners）與CIN級別成正相關(guān)。對CIN患者的研究[20,21]均為觀察性研究，并且缺乏縱向數(shù)據(jù)，因此陰道微生態(tài)與CIN的因果關(guān)系并不清楚。因此，要明確陰道微生態(tài)與宮頸病變之間的相關(guān)性，仍需探討宿主，微生物群和致癌作用之間的復(fù)雜關(guān)系。目前, 陰道微生態(tài)系統(tǒng)檢測主要包括形態(tài)學(xué)檢測及功能學(xué)檢測, 其中形態(tài)學(xué)檢測是主要的參考指標(biāo)。近年來，分子生物學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展, 特別是以高通量測序?yàn)榇淼暮昊蚪M學(xué)技術(shù), 為陰道微生態(tài)的研究提供了全新的思路和方法。利用基因測序技術(shù)分析陰道微生物, 并評估陰道微生物膜與宮頸疾病相關(guān)性, 對宮頸疾病的診斷、治療和預(yù)防將具有重要意義。 三、陰道微生態(tài)與宮頸病變的潛在機(jī)制 陰道微生態(tài)由許多菌群構(gòu)成，但高度多樣化的陰道菌群往往被認(rèn)為是一種失調(diào)狀態(tài)。陰道菌群變化如何介導(dǎo)HPV導(dǎo)致宮頸癌的機(jī)制仍需要探討。 作為陰道微生態(tài)中的優(yōu)勢菌群，陰道乳酸桿菌通過分解陰道上皮細(xì)胞的糖原產(chǎn)生乳酸, 參與陰道酸性環(huán)境的形成[22]。這種酸性環(huán)境不僅可以抑制沙眼衣原體，淋病奈瑟氏球菌和加德納菌等病原體的生長[23,24]，而且為宮頸和陰道的細(xì)胞代謝提供了適宜的環(huán)境[25]。乳酸桿菌不僅可以通過產(chǎn)生較低的PH來維持陰道的平衡，乳酸桿菌自身的化學(xué)結(jié)構(gòu)也對陰道HPV感染及CIN的發(fā)展有一定的影響[29]。乳酸桿菌還可以通過產(chǎn)生H2O2抑制細(xì)菌的生長[34,35]。除了H2O2，乳酸桿菌還可以產(chǎn)生細(xì)菌素、類細(xì)菌素及生物表面活性劑等具有保護(hù)性的物質(zhì), 從而抑制病原體的生長[36,37]。乳酸桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌素和生物表面活性劑還可以減少病毒的浸潤，但其中的機(jī)制及與HPV的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步探索。 乳酸桿菌還可以進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，包括特異性免疫與非特異性免疫。非特異性免疫機(jī)制通過引起陰道黏膜的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮清除病原微生物的作用[39]。特異性免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的是細(xì)胞免疫。當(dāng)HPV感染基底細(xì)胞后，會激發(fā)起以細(xì)胞免疫為主的免疫機(jī)制對其進(jìn)行清除[42]。其他機(jī)制也可能介導(dǎo)陰道微生態(tài)與宮頸病變之間的相關(guān)性。陰道菌群的改變可以破壞生殖上皮的完整性并導(dǎo)致生殖粘膜的破裂，可能促進(jìn)病毒進(jìn)入宮頸基底上皮并進(jìn)行復(fù)制[43]。加納德菌的唾液酸酶促進(jìn)HPV感染宮頸鱗柱交界轉(zhuǎn)化區(qū)基底上皮細(xì)胞，導(dǎo)致病毒的持續(xù)感染[44]。這與年齡較大的女性相比，未成熟的宮頸更容易感染HPV，這或許與青春期女性陰道加德納菌比例較高有關(guān)，鱗狀上皮化生使宮頸具有較高的易感性，陰道加德納菌則促進(jìn)了HPV進(jìn)入基底細(xì)胞[45]。目前尚不清楚陰道菌群是否參與了HPV與特定靶細(xì)胞作用的過程，從而促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生。 四、陰道微生態(tài)在預(yù)防HPV感染及宮頸病變中的作用 綜上所述，陰道微生態(tài)在HPV導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制中起著重要的作用。當(dāng)影響陰道微生態(tài)動態(tài)平衡的因素存在時，陰道局部免疫下降，優(yōu)勢乳桿菌的減少、病菌過度繁殖容易導(dǎo)致各種陰道炎及病毒感染。全面評價陰道微生態(tài)環(huán)境，在診斷明確的基礎(chǔ)上，實(shí)施促進(jìn)陰道微生態(tài)平衡的療法。對于陰道感染，可以通過應(yīng)用各種黏膜修復(fù)劑幫助修復(fù)陰道黏膜，應(yīng)用陰道微生態(tài)制劑恢復(fù)以有功能的乳桿菌為主的弱酸性環(huán)境，促進(jìn)陰道微生態(tài)的平衡和免疫調(diào)節(jié)，減少陰道感染的反復(fù)發(fā)作。從陰道微生態(tài)恢復(fù)角度，重新認(rèn)識陰道感染性疾病,及治療后的陰道微生態(tài)狀況，運(yùn)用多種手段、多種措施來幫助婦女恢復(fù)陰道的微生態(tài)環(huán)境, 將是我們治療陰道感染的重要方法。隨著臨床應(yīng)用的進(jìn)步, 越來越多的臨床措施逐步成熟起來, 使臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中擁有更多的治療“武器”。目前，異常陰道微生態(tài)的最新理念是恢復(fù)陰道的防御功能，糾正陰道微生態(tài)平衡狀態(tài)尤其是乳酸桿菌為主的陰道菌群，這也許對預(yù)防女性HPV感染及宮頸病變有一定的幫助。 在20世紀(jì)70年代，加拿大泌尿科醫(yī)師Andrew Bruc首次提出恢復(fù)陰道乳桿菌的含量可作為防止陰道感染的概念。益生菌是一類能改善宿主微生態(tài)平衡、恢復(fù)微生物組穩(wěn)態(tài)的活性有益微生物的總稱[50]。益生菌通過各種機(jī)制通過增強(qiáng)上皮屏障功能，共生定植，阻斷病原菌粘附，降低pH值，影響抗菌肽分泌和整體粘膜免疫和陰道健康來恢復(fù)體內(nèi)平衡。它能夠促進(jìn)乳酸桿菌的生長，并且可以調(diào)節(jié)微生物群的組成，能夠發(fā)揮獨(dú)立于微生物群的免疫調(diào)節(jié)作用[51]。目前益生菌在治療HPV感染的方面的研究較少，通過補(bǔ)充陰道菌群來預(yù)防HPV感染相關(guān)的宮頸病變的治療尚處于起步階段。因此仍需要更多的數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)來探討益生菌、陰道菌群與HPV之間的關(guān)系，關(guān)于益生菌通過維持陰道微生態(tài)平衡來清除HPV感染的作用機(jī)制、作用時間、藥物用量、使用方法與條件仍需要進(jìn)一步的研究。 宮頸癌是危害女性健康的主要惡性腫瘤之一，近年年輕女性的患病率逐漸增加，接種HPV疫苗成為女性預(yù)防宮頸癌的重要措施，但宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)。陰道微生態(tài)在HPV導(dǎo)致CIN及宮頸癌的發(fā)生機(jī)制中起了重要的作用。陰道微生態(tài)與宮頸疾病的關(guān)系日益成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)，尋找有效預(yù)防及治療宮頸癌的方法尤為重要。但是仍無法判斷是隨著陰道菌群種類增加，乳酸桿菌減少導(dǎo)致HPV易感性從而造成CIN；抑或被HPV感染的基底細(xì)胞引發(fā)炎癥反應(yīng)，改變了陰道微生態(tài)的構(gòu)成，破壞了微生態(tài)的平衡。今后的流行病學(xué)研究還應(yīng)進(jìn)一步評估陰道微生態(tài)是否可以作為預(yù)測宮頸癌發(fā)生的獨(dú)立危險因素。關(guān)于陰道菌群的組成對宮頸病變的影響仍需要進(jìn)一步的研究，仍需要分析宿主-微生物相互作用之間的分子機(jī)制，從而通過維持陰道微生態(tài)的平衡來清除HPV的感染，從而預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。 參考文獻(xiàn)略 注：本文來源于《臨床實(shí)驗(yàn)室》雜志2020年第9期“生殖與女性健康”專題 本文轉(zhuǎn)載自臨床實(shí)驗(yàn)室，作者周旭、林楊 |