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本文轉(zhuǎn)載自 【摘要】血清生物標(biāo)志物是接受具有心臟毒性腫瘤治療患者心血管疾病基線風(fēng)險評估和診斷的重要工具，包括肌鈣蛋白和利鈉肽在內(nèi)的傳統(tǒng)心臟生物標(biāo)志物可用于指導(dǎo)腫瘤患者開始心臟保護(hù)治療的時機(jī)，監(jiān)測對心臟保護(hù)治療的反應(yīng)，并提供預(yù)后價值。本文討論了肌鈣蛋白和利鈉肽在腫瘤治療期間和之后臨床監(jiān)測中的應(yīng)用證據(jù)，介紹了新型生物標(biāo)記物sST2在抗腫瘤治療所致心臟毒性中的預(yù)警及預(yù)后價值，并討論了腫瘤心臟病中心血管標(biāo)志物研究的未來方向。 【關(guān)鍵詞】生物標(biāo)志物，腫瘤心臟病，肌鈣蛋白，B型利鈉肽，sST2 隨著社會經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生保健事業(yè)的發(fā)展，人口平均壽命增加，老齡化加速，惡性腫瘤已成為危害我國居民健康和生命的頭號殺手，且近10年來呈現(xiàn)逐年上升的流行趨勢[1]。隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期明顯延長，目前人類有放化療、靶向治療、免疫治療等多種對抗腫瘤的手段，但其均可引起腫瘤治療相關(guān)心血管毒性。在一項美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查中[2]，通過對1807名腫瘤患者隨訪7年發(fā)現(xiàn)51%死于腫瘤，33%死于心血管病并發(fā)癥，該風(fēng)險在已知有心臟病史等高危因素的患者中更高。腫瘤治療相關(guān)心血管毒性已經(jīng)嚴(yán)重干擾了腫瘤的正常治療過程，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和總生存期。腫瘤治療相關(guān)心血管毒性主要包括心功能不全和心力衰竭、冠狀動脈疾病、瓣膜性心臟病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病和腦卒中、肺高壓、其他心血管并發(fā)癥（心包疾病、胸腔積液、自主神經(jīng)功能障礙等）九大類[3]。 2016年8月，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）腫瘤治療和心血管毒性工作組發(fā)布了腫瘤治療與心血管毒性的意見書[3]，文章回顧了抗腫瘤治療前、治療期間及之后不同階段潛在心血管副作用的心血管監(jiān)測和決策制定，建議對于蒽環(huán)類藥物治療相關(guān)心血管毒性高危患者密切監(jiān)測心肌肌鈣蛋白（cTnT/I）、B型利鈉肽（BNP）等生物標(biāo)記物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗或其他原癌基因人類表皮生長因子受體2（HER2）靶向治療、免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）等腫瘤新療法均會導(dǎo)致不同程度的心肌損傷和心功能下降。研究提示，在接受抗腫瘤治療并出現(xiàn)心臟毒性的腫瘤患者中，在出現(xiàn)明顯的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）變化前，cTnT/I升高可提示心臟早期損傷和左心功能異常[4-6]。在化療背景下，BNP對預(yù)測心臟功能異�？赡苡杏�,在化療藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害相關(guān)[7]。2020年心力衰竭協(xié)會（HFA）腫瘤心臟病研究小組聯(lián)合ESC腫瘤心臟病學(xué)委員會發(fā)布了《血清標(biāo)志物在接受抗腫瘤治療患者中的作用立場聲明》[8]，聲明指出，血清生物標(biāo)志物是接受抗腫瘤治療患者心血管疾病基線風(fēng)險評估和診斷的重要工具。包括BNP和N-末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）在內(nèi)的神經(jīng)肽是目前ESC和美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)學(xué)會（AHA/ACC）指南中對所有疑似心力衰竭（心衰）患者唯一推薦的IA類生物標(biāo)志物，利鈉肽和肌鈣蛋白同樣也可以用于抗腫瘤治療期間心臟并發(fā)癥的監(jiān)測、心臟保護(hù)治療需求提示和預(yù)后預(yù)測。該聲明建議蒽環(huán)類藥物、抗HER2藥物、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑以及ICIs治療下，依據(jù)心血管疾病風(fēng)險的高低選擇合適的血清標(biāo)志物監(jiān)測方案。 對于蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性，肌鈣蛋白可更好的識別早期心肌損傷，利鈉肽可更好監(jiān)測晚期心臟毒性，慢性多柔比星暴露也可使血清肌鈣蛋白升高。然而，隨著靈敏度的提高，特異性隨之降低，并非所有超敏肌鈣蛋白的升高都反映了腫瘤藥物誘導(dǎo)的心臟毒性。另一方面，cTnT增加也可以在化療早期預(yù)測左心室舒張功能不全，當(dāng)與超聲心動圖評估（包括整體縱向應(yīng)變）相結(jié)合時，可能具有額外價值。對于低心血管疾病風(fēng)險者建議在基線、第5治療周期前和末次化療后12個月檢測BNP/NT-proBNP與cTn；中心血管疾病風(fēng)險者在基線、第5周期前、第5周期后每個周期和末次化療后12個月檢測BNP/NT-proBNP與cTn；高心血管疾病風(fēng)險者在基線、第2周期前、第4周期前、第6周期前和6周期后每個周期、末次化療后3個月、末次化療后6個月、末次化療后12個月檢測BNP/NT-proBNP與cTn。 除了肌鈣蛋白和利鈉肽這類傳統(tǒng)心臟血清標(biāo)志物， 研究發(fā)現(xiàn)可溶性生長刺激表達(dá)基因2 蛋白（sST2）、髓過氧化物酶（MPO）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）、糖原磷酸化酶同工酶（GPBB）、微小RNA（miR）也具有預(yù)測化療相關(guān)心臟毒性的潛力[9-14]。其中sST2屬白細(xì)胞介素1（IL-1）家族受體中的一員，是促炎性細(xì)胞因子IL-33的受體。心肌細(xì)胞受牽拉時會分泌sST2，使IL-33與其結(jié)合，削弱IL-33對心肌的保護(hù)作用，從而引起心肌重構(gòu)和心室功能障礙，最終導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加[15, 16]。近年來，sST2作為一種新型心衰標(biāo)志物廣受關(guān)注，國外已經(jīng)有多項研究表明在急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF）患者中sST2水平與HF嚴(yán)重程度、LVEF和NTproBNP等相關(guān)，且sST2是獨(dú)立預(yù)測HF患者中短期死亡率的強(qiáng)力指標(biāo)[17, 18]。近期越來越多的證據(jù)表明，IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一種有效的腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)因子，參與了多種惡性腫瘤的發(fā)病和發(fā)展，且sST2水平的升高與不良預(yù)后有關(guān)[19]。例如，在雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌患者中，與健康對照組相比，sST2的循環(huán)水平顯著升高，并且與血管生成標(biāo)志物和諸如年齡、疾病階段、組織學(xué)類型和腫瘤大小等預(yù)后因素相關(guān)[20]。同樣，在接受全身化療的胰腺癌患者中，高水平sST2與更差的總生存率獨(dú)立相關(guān)（全因死亡率HR：2.10；95% CI：1.33-3.41）[21]。在肝癌患者中，低水平sST2與總生存率改善相關(guān)（全因死亡率HR:0.09；95% CI：0.01-0.69），sST2升高與腫瘤預(yù)后負(fù)相關(guān)[22]。 綜上所述，cTnI、BNP等生物標(biāo)記物可用于基線風(fēng)險評估和提示早期心臟損傷/應(yīng)變，并預(yù)測不同心臟毒性腫瘤治療中LVEF的變化和心衰的發(fā)展。然而，目前關(guān)于cTnI、BNP等生物標(biāo)記物在高危人群中的監(jiān)測頻率以及相關(guān)指標(biāo)的陽性預(yù)測值，仍沒有統(tǒng)一的臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。新型生物標(biāo)記物sST2為腫瘤心臟病患者預(yù)后監(jiān)測提供了新的方法，但仍需要大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步驗證。這提示我們亟需建立生物標(biāo)記物在抗腫瘤治療相關(guān)心血管毒性中的預(yù)警及預(yù)后體系，完善腫瘤治療過程中的心功能和組織結(jié)構(gòu)的監(jiān)測體系，同時研究腫瘤治療和心臟損傷共同的生物學(xué)過程，以早期發(fā)現(xiàn)、早期治療腫瘤治療相關(guān)心臟毒性，提高患者生活質(zhì)量、降低再住院率和病死率并改善預(yù)后，并為新藥研發(fā)提供重要機(jī)會。 參考文獻(xiàn)略 注：本文來源于《臨床實驗室》雜志2021年第1期“心血管疾病”專題
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