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糖化血紅蛋白檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確？這五大影響因素必須警惕！

作者：高冉¹鐘健²程歆琦¹

單位：

1. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科

2. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)專業(yè)

摘要

《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》中將糖化血紅蛋白（HbA_1c）≥6.5% 納入糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但一些生理和病理因素會(huì)通過(guò)改變紅細(xì)胞壽命、血紅蛋白糖基化速率或干擾 HbA_1c的檢測(cè)，從而獨(dú)立于血糖濃度影響HbA_1c的水平。這些生理和病理因素包括貧血、慢性腎衰竭、妊娠、年齡、種族、藥物等。臨床醫(yī)師在使用 HbA_1c時(shí)，需要關(guān)注這些常見(jiàn)的生理和病理因素，提高對(duì) HbA_1c的認(rèn)識(shí)。

糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA_1c）是臨床常用的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo) ，可反映近期（8~12周）的平均血糖水平。隨著對(duì) HbA_1c在糖尿病診斷和治療監(jiān)測(cè)中應(yīng)用的不斷研究，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）先后在2010 和 2011 年將 HbA_1c≥6.5% 納入糖尿病的診斷指標(biāo)。近年來(lái)，隨著我國(guó) HbA_1c檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化和一致化不斷提高，《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》也將HbA_1c≥6.5%納入糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

需要注意的是，HbA_1c濃度除了和患者的平均血糖水平相關(guān)以外，另外一個(gè)重要的影響因素就是紅細(xì)胞壽命。紅細(xì)胞壽命延長(zhǎng)，會(huì)增加葡萄糖與血紅蛋白的接觸時(shí)間，引起 HbA_1c水平升高；相反，紅細(xì)胞壽命縮短，會(huì)減少葡萄糖與血紅蛋白的接觸時(shí)間，引起 HbA_1c水平降低。當(dāng)紅細(xì)胞壽命為120 d 時(shí)，HbA_1c水平為 7.0%，如果紅細(xì)胞壽命縮短或者延長(zhǎng)10d，對(duì)應(yīng)的 HbA_1c水平分別為 6.4% 和 7.6%^［1］。另外，血紅蛋白的糖基化速率和檢測(cè)中的干擾因素也會(huì)影響到 HbA_1c水平。以上這些因素均獨(dú)立于血糖而影響 HbA_1c水平。

HbA_1c不僅是診斷的重要指標(biāo)，也是糖代謝控制情況和糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)判的金標(biāo)準(zhǔn)，為使臨床醫(yī)師更好地使用 HbA_1c，我們就能夠通過(guò)改變紅細(xì)胞壽命和血紅蛋白糖基化速率從而影響 HbA_1c 的因素進(jìn)行闡述。

貧血

1、缺鐵性貧血：

缺鐵性貧血是最常見(jiàn)的貧血，其高危人群是育齡期女性、嬰幼兒和兒童。2004年，Coban等^［2］的一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，未經(jīng)鐵劑治療的缺鐵性貧血患者組的HbA_1c水平顯著高于健康組，兩組人群的HbA_1c水平分別為（7.4± 0.8）%和（5.9±0.5）%（P<0.01）；缺鐵性貧血患者經(jīng)鐵劑治療后，HbA_1c水平均值顯著降低，由治療前的（7.4±0.8）%降低至（6.2±0.8）%（P<0.01）。

2010 年美國(guó) 國(guó) 家健康與營(yíng) 養(yǎng) 調(diào) 查（National Health andNutrition Examination Survey，NHANES）的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，缺鐵可導(dǎo)致 HbA_1c水平從<5.5% 升高至5.5%~6.0%^［3］。缺鐵導(dǎo)致 HbA_1c水平升高的原因還未完全明確，缺鐵性貧血時(shí)紅細(xì)胞壽命延長(zhǎng)會(huì)增加血液中葡萄糖與血紅蛋白的作用時(shí)間。另一方面，有研究顯示，缺鐵性貧血患者體內(nèi)丙二醛升高，丙二醛是脂質(zhì)過(guò)氧化的終產(chǎn)物，能穩(wěn)固血紅蛋白糖基化產(chǎn)物，有可能是導(dǎo)致 HbA_1c水平升高的另一個(gè)重要因素^［4］。

缺鐵性貧血患者在補(bǔ)充鐵劑、維生素B12或應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素后，HbA_1c水平可較前顯著降低。2010年，Ng等^［5］的一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究顯示，分別經(jīng)靜脈鐵劑治療（A 組）和促紅細(xì)胞生成素治療（B 組）的合并ⅢB 或Ⅳ期慢性腎衰竭（chronicrenal failure，CRF）的糖尿病患者，HbA_1c水平較治療前顯著降低。但是持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（continuousglucose monitoring，CGM）和每日 7 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果在治療前后并無(wú)顯著變化。

因此，對(duì)于鐵缺乏患者或缺鐵性貧血患者，在使用 HbA_1c診斷糖尿病或糖尿病前期時(shí)需謹(jǐn)慎，尤其是當(dāng)HbA_1c檢測(cè)結(jié)果位于6.5%附近時(shí)。對(duì)于使用鐵劑或促紅細(xì)胞生成素治療的貧血患者，監(jiān)測(cè)血糖控制情況時(shí)，需更加謹(jǐn)慎分析HbA_1c結(jié)果，最好聯(lián)合使用CGM或其他血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)如糖化白蛋白等。

2、溶血性貧血

溶血性貧血是由于紅細(xì)胞破壞增多、增速，超過(guò)造血代償能力時(shí)所發(fā)生的一組貧血，是造成紅細(xì)胞壽命縮短最為常見(jiàn)的疾病，導(dǎo)致HbA_1c水平降低。溶血性貧血按病因分類可分為遺傳性溶血性疾病和獲得性溶血性貧血，前者包括葡萄糖‑6‑磷酸脫氫酶缺乏癥、遺傳性口形細(xì)胞增多癥、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥等；后者包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、冷凝集素綜合征等^［6^］。當(dāng)患者存在溶血性貧血的表現(xiàn)，如紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白下降、游離膽紅素升高時(shí)，HbA_1c水平將顯著降低，與平均血糖水平嚴(yán)重不符。

但是紅細(xì)胞破壞過(guò)多不一定會(huì)引起紅細(xì)胞數(shù)量和血紅蛋白的降低，這是因?yàn)楣撬杈哂挟a(chǎn)生紅細(xì)胞 6~8 倍的代償能力，當(dāng)紅細(xì)胞破壞加速、壽命縮短時(shí)，如果骨髓造血能夠代償，可不出現(xiàn)貧血，此時(shí)稱為溶血性疾患或溶血狀態(tài)。此外，游離膽紅素是否升高一方面取決于溶血程度，另一方面和肝臟處理膽紅素的能力有關(guān)。因此，患者處在溶血狀態(tài)時(shí)，并不一定出現(xiàn)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白下降、膽紅素升高的常見(jiàn)表現(xiàn)，但紅細(xì)胞壽命縮短仍然會(huì)造成 HbA_1c水平的下降，此時(shí)在解讀 HbA_1c結(jié)果時(shí)，應(yīng)更加謹(jǐn)慎。

2020 年，Song 等^［7^］報(bào)道了一例 HbA_1c水平持續(xù)偏低、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以及血紅蛋白濃度正常的2型糖尿病患者，該患者自發(fā)病以來(lái)多次檢測(cè) HbA_1c水平結(jié)果均低于 3.5%，與糖化白蛋白和血糖水平嚴(yán)重不符。在完善其他檢查的情況下，發(fā)現(xiàn)患者血清膽紅素升高并且以未結(jié)合膽紅素增高為主，故懷疑該患者存在溶血現(xiàn)象。經(jīng)全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)該患者攜帶 PIEZO1 突變基因，與遺傳性口型紅細(xì)胞增多癥相關(guān)。

因此，懷疑溶血造成患者的 HbA_1c水平與血糖水平不符時(shí)，需要結(jié)合紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平和有無(wú)黃疸來(lái)判斷患者是否存在溶血，如這些指標(biāo)正常也不能排除存在溶血狀態(tài)，需要進(jìn)一步檢測(cè)反映骨髓代償能力的網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行綜合判斷。

3.血紅蛋白病

血紅蛋白病是一組遺傳性血液病，包括異常血紅蛋白病和珠蛋白生成障礙性貧血。異常血紅蛋白病是指血紅蛋白一級(jí)分子結(jié)構(gòu)異常，也稱為血紅蛋白變異體或不穩(wěn)定血紅蛋白病，主要是由于血紅蛋白的α、β、γ鏈上的點(diǎn)突變而引起的血紅蛋白氨基酸序列的改變�，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的血紅蛋白變異體種類超過(guò)1 000種，但僅不到1/3會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀。血紅蛋白變異體對(duì)HbA_1c水平的影響可分為兩個(gè)方面，一方面，血紅蛋白變異體的存在有可能引起紅細(xì)胞壽命或者血紅蛋白糖基化速率的改變，從而使 HbA_1c不能正確反映平均血糖水平；另一方面，血紅蛋白變異體對(duì)HbA_1c檢測(cè)方法造成干擾，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果錯(cuò)誤^［8-9^］。

HbA_1c檢測(cè)方法中可以識(shí)別血紅蛋白變異體的方法為離子交換高壓液相色譜法和毛細(xì)管電泳法，首次檢測(cè) HbA_1c的患者，建議選擇以上兩種方法。識(shí)別出血紅蛋白變異體時(shí)，應(yīng)在檢驗(yàn)報(bào)告中進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕忉尯驼f(shuō)明，以便讓醫(yī)師和患者知曉血紅蛋白變異體的存在，必要時(shí)使用 CGM、糖化白蛋白等來(lái)評(píng)估患者血糖水平。如果未檢測(cè)到變異體，則該患者在之后的檢測(cè)中，可以使用任何方法包括床旁實(shí)驗(yàn)（point‑of‑care testing，POCT）檢測(cè)HbA_1c。

4.急性失血后貧血

急性失血后貧血是因外傷或疾�。ㄏ莱鲅⿲�(dǎo)致血管破裂或凝血、止血障礙等原因使大量血液在短期內(nèi)丟失，引起血容量降低和貧血。急性失血 3~6 d后幼紅細(xì)胞開(kāi)始增生， 7~14 d達(dá)高峰。如果體內(nèi)貯存鐵充沛，造血功能正常，則紅細(xì)胞在出血停止后 4~6 周恢復(fù)正常，血紅蛋白的恢復(fù)要落后 2 周^［6^］。因此，對(duì)于近期發(fā)生過(guò)急性失血的患者，由于紅細(xì)胞較年輕，與血液中葡萄糖接觸時(shí)間短，HbA_1c水平可能會(huì)偏低，應(yīng)避免在急性失血后的2個(gè)月內(nèi)檢測(cè)HbA_1c。

二、CRF

在評(píng)估CRF患者的血糖控制情況時(shí)，需要注意HbA_1c結(jié)果不能正確反映血糖平均水平的問(wèn)題。Ly等^［^10］利用放射性鉻酸鈉標(biāo)記紅細(xì)胞，用于研究終末期腎病患者的紅細(xì)胞壽命，發(fā)現(xiàn)每周 3 次透析、夜間透析、短期每日透析患者和健康對(duì)照組的紅細(xì)胞半衰期分別為（14.5±1.6）、（17.1±4.7）、（15.9±2.2）和 23.5 d（P<0.05）。

Sany 等^［^11］對(duì) 糖化白蛋白和HbA_1c作為糖尿病透析患者血糖控制監(jiān)測(cè)指標(biāo)時(shí)的影響因素進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病透析患者的HbA1c水平顯著低于腎功能正常的糖尿病患者，分別為（5.9±0.5）%和（6.8±0.8）%（P<0.01）。Peacock等^［^12］比較了 307 例糖尿病患者中糖尿病腎病透析患者和無(wú)糖尿病腎病患者的糖化白蛋白和HbA_1c水平，發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病透析患者的血清葡萄糖水平和糖化白蛋白水平均顯著高于無(wú)糖尿病腎病患者組，但是HbA_1c水平卻低于無(wú)糖尿病腎病患者組。

CRF患者的尿毒癥狀態(tài)是導(dǎo)致紅細(xì)胞表面脂質(zhì)丟失、干擾細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的關(guān)鍵因素，其次治療過(guò)程中的失血、頻繁的靜脈切開(kāi)術(shù)都會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命的縮短。

三、妊娠

妊娠早期（12周內(nèi)）由于促紅細(xì)胞生成素分泌增多，造成紅細(xì)胞代謝旺盛，壽命縮短、年輕紅細(xì)胞增多，可導(dǎo)致 HbA_1c水平下降。而中期妊娠（13~27 周）和晚期妊娠（28 周后）時(shí) HbA_1c水平常升高。

Hashimoto 等^［^13］對(duì) 47 名無(wú)糖尿病的妊娠女性的HbA_1c、糖化白蛋白、紅細(xì)胞以及鐵代謝參數(shù)進(jìn)行了橫向和縱向分析，研究結(jié)果顯示，在糖化白蛋白無(wú)顯著差異的情況下，中期和晚期妊娠女性的 HbA_1c水平高于早期妊娠女性。研究者對(duì)其中的17名妊娠女性進(jìn)行了小型的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn) HbA_1c水平從中期妊娠（20~23周）的（4.4±0.2）%升高到了晚期妊娠（32~33 周）的（4.8±0.2）%（P<0.01），但是糖化白蛋白水平沒(méi) 有變化，分別為（13.9±1.2）% 和（13.9±1.0）%。兩個(gè)階段中的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)沒(méi)有變化，但是晚期妊娠階段的鐵蛋白、血清鐵濃度和平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量顯著低于中期妊娠水平。

因此，研究者認(rèn)為，鐵缺乏可能是導(dǎo)致中期和晚期妊娠女性HbA_1c升高的原因。

鑒于HbA_1c不能正確反映妊娠期女性的血糖控制水平，因此，HbA_1c不能作為妊娠期糖尿病的診斷指標(biāo)，也不能用于監(jiān)測(cè)糖尿病妊娠女性的平均血糖水平。

四、年齡

年齡是影響 HbA_1c水平的獨(dú)立因素，30 歲以后，每增加10年，HbA_1c水平增長(zhǎng)0.1%^［^14］。Wu等^［^15］的一項(xiàng)基于社區(qū)人群的前瞻性研究顯示，HbA_1c診斷糖尿病的效能隨年齡的增長(zhǎng)而降低，在年齡≥45 歲的中老年人群中，HbA_1c≥6.5% 診斷糖尿病的靈敏度較低（35.6%），特異性很高（98.9%）；受試者工作特征曲線分析得出，HbA_1c在≥75 歲的老年人群中診斷糖尿病效能顯著低于其在 45~54 歲人群中的診斷效能，曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為 0.755 和 0.878（P<0.01）；Pearson 相關(guān)性分析顯示，HbA1c 的 AUC 與年齡呈負(fù)相關(guān)（r= -0.557，P=0.001）。

年齡增長(zhǎng)影響 HbA_1c的原因還未明確，目前有兩種假設(shè)，第一種假設(shè)是隨年齡的增長(zhǎng)，骨髓增生能力降低，腎功能降低導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素的分泌減少，最終引起紅細(xì)胞生命周期延長(zhǎng)或代謝降低，從而引起HbA_1c的水平升高^［^14］；第二種假設(shè)是隨著年齡的增長(zhǎng)，血紅蛋白糖基化速率升高，從而導(dǎo)致HbA_1c水平增加^［^16］。

另外，目前 HbA_1c≥6.5% 的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于成人研究隊(duì)列得出的。雖然 ADA 指南中指出，HbA_1c可以用于兒童和青少年人群的糖尿病前期和 2 型糖尿病的診斷，但由于 HbA_1c識(shí)別血糖代謝異常的靈敏度較低以及存在低估糖尿病前期和糖尿病發(fā)病率的缺陷，有研究者對(duì)于 HbA_1c在診斷兒科群體中糖尿病的有效性提出質(zhì)疑。

五、種族和民族

種族和民族是獨(dú)立于血糖濃度影響HbA_1c水平的因素。研究顯示，在相同空腹血糖、餐后血糖、CGM 平均血糖條件下，非裔美國(guó)人的 HbA_1c水平高于非西班牙裔白人^［^17］。Cavagnolli等^［^18］的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和 Meta分析結(jié)果顯示，在非糖尿病人群中，黑人、亞洲人和拉丁美洲人的 HbA_1c水平顯著高于白種人 HbA_1c 水平，加權(quán) 后的 HbA_1c 差異分別為0.26%、0.24% 和 0.08%。引起種族間 HbA_1c差異的生理因素尚不明確，包括一些生物學(xué)因素（如紅細(xì)胞壽命的差異、血紅蛋白糖基化水平的差異、紅細(xì)胞跨膜葡萄糖濃度梯度等）的不均一性、經(jīng)GLUT1受體介導(dǎo)葡萄糖運(yùn)輸?shù)牟町惖?sup style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important; letter-spacing: 0.544px; text-indent: 28px; font-size: 10px; word-break: break-all; font-family: Tahoma, "Microsoft Yahei"; overflow-wrap: break-word !important;">［^19］。

另外，中國(guó)是一個(gè)多民族國(guó)家，不同民族所生活的海拔也不盡相同，目前關(guān)于中國(guó)不同民族之間、不同海拔之間HbA_1c差異的研究還不充分，因此，種族和民族對(duì)的HbA_1c影響有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，在使用HbA_1c時(shí)，必須了解獨(dú)立于血糖濃度影響 HbA_1c水平的因素，包括紅細(xì)胞壽命和血紅蛋白糖基化速率的變化、檢測(cè)干擾等。但是，這些影響因素在臨床中的發(fā)生頻率較低，相對(duì)常見(jiàn)并影響顯著的因素是貧血，可以通過(guò)血常規(guī)的結(jié)果予以確認(rèn)。當(dāng) HbA_1c與平均血糖明顯不符時(shí)，應(yīng)全面了解患者病史和家族史，需要特別關(guān)注血常規(guī)的結(jié)果，必要時(shí)結(jié)合網(wǎng)織紅細(xì)胞、游離膽紅素（間接膽紅素）、腎功能、鐵代謝等實(shí)驗(yàn)室檢查，對(duì)患者的HbA1c結(jié)果做出正確解讀。

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來(lái)源：中華糖尿病雜志

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