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作者：廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院產(chǎn)科 黎鳳彩 深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司、美國(guó)羅斯威爾帕克綜合癌癥中心（Roswell Park Comprehensive Cancer Center） 黃華藝 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RPL）是婦產(chǎn)科常見的一種并發(fā)癥，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)約占所有妊娠婦女的15–25%，已婚婦女發(fā)生一次自然流產(chǎn)的約為15%，兩次者約為4%，三次或三次以上者約為3%。我們把自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生三次或三次以上者稱為習(xí)慣性流產(chǎn)[1]。
各國(guó)對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義略有差異。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）的標(biāo)準(zhǔn)是 2 次或 2 次以上妊娠失敗[1]。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（RCOG）則定義為與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生 3 次或 3 次以上并于妊娠 24 周前的胎兒丟失[2]。中國(guó)專家共識(shí)認(rèn)為，鑒于我國(guó)的國(guó)情和臨床實(shí)踐，建議將連續(xù)發(fā)生自然流產(chǎn)2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠。強(qiáng)調(diào)流產(chǎn)的連續(xù)性和重視流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者經(jīng)歷多次的妊娠和多次流產(chǎn)，部分患者發(fā)生流產(chǎn)次數(shù)甚至高達(dá)7-8次，不但給患者本人身心帶來極大痛苦，而且由此可能導(dǎo)致家庭的不和與婚姻的破裂。因此，探尋其病因，尋找合適、有效的治療方法具有非常重要的意義。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因
引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因是多方面的，病因復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦全身性疾病及環(huán)境因素等有關(guān)。因篇幅原因，各種原因引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制在此不進(jìn)行展開。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷方法，首先醫(yī)生根據(jù)孕婦的病史陳述進(jìn)行分析。 中國(guó)專家觀點(diǎn)或推薦是： 應(yīng)詳細(xì)詢問夫婦雙方的病史，包括夫婦雙方的年齡、患者的月經(jīng)史、婚育史、家族史、手術(shù)史、有無內(nèi)科合并癥、有無傳染病史以及其他既往史、生活習(xí)慣（吸煙、飲酒等）、不良環(huán)境暴露、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等。 婚育史主要包括妊娠次數(shù)及每次妊娠結(jié)局，包括生化妊娠、異位妊娠、葡萄胎、人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、羊水過少、胎兒畸形、引產(chǎn)、早產(chǎn)、足月產(chǎn)等，如為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，則應(yīng)記錄每次流產(chǎn)孕周、有無誘因及特殊伴隨癥狀、胎兒有無畸形及是否進(jìn)行過流產(chǎn)物染色體核型分析、每次流產(chǎn)的治療經(jīng)過和用藥情況。 家族史主要包括家族成員有無不良妊娠史、自身免疫病、血栓史及近親婚配史等。對(duì)初次就診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)仔細(xì)采集病史及家族史，有助于初步評(píng)估患者可能的流產(chǎn)原因和預(yù)后，以便更有針對(duì)性地進(jìn)行病因?qū)W篩查。 在獲得患者的病史資料后，醫(yī)生會(huì)決定進(jìn)行以下的檢查：
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查
01 血液檢查
血液檢查是一種非侵入性（無創(chuàng)性）的方法，可以確定是否存在潛在健康狀況、激素失調(diào)或基因突變等可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的證據(jù)。包括： ①狼瘡抗凝抗體：這項(xiàng)檢查是診斷抗磷脂綜合征引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的標(biāo)志物之一；
②抗心磷脂抗體：這項(xiàng)檢查也是診斷抗磷脂綜合征引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的另一標(biāo)志物； 中國(guó)專家共識(shí)建議常用的免疫指標(biāo)包括： ANA譜，包括可提取核抗原抗體（ENA）（如SSA、SSB、URNP、抗核小體抗體等）、抗雙鏈DNA抗體（anti-dsDNA）等、標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體（包括LA、aCL IgG/IgM亞型、抗β2-GP1抗體IgG/IgM亞型）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-CCP）、抗中性粒細(xì)胞抗體（ANCA）、甲狀腺過氧化物酶（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、ESR、補(bǔ)體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等�？紤]到實(shí)驗(yàn)誤差建議篩查至少3次，每次間隔4-6周（抗磷脂抗體至少間隔12周，2次陽性才能診斷抗磷脂綜合征，aCL需中高滴度陽性），ANA譜檢測(cè)推薦采用間接免疫熒光方法，反復(fù)1∶80陽性以上臨床意義明確。不推薦進(jìn)行抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體篩查[3,4]。
③亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因突變：該基因突變可損害身體吸收葉酸的能力，并可能與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)； ④凝血功能檢測(cè)： 中國(guó)專家共識(shí)建議推薦對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行易栓癥篩查的常用指標(biāo)包括： 凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板聚集率等。此外，有條件者可開展血栓彈力圖（TEG）、凝血酶抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（AT）、凝血因子Ⅴ、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、凝血酶原等因子的功能檢測(cè)，必要時(shí)可進(jìn)行遺傳性易栓癥基因篩查[3,4]。 ⑤甲狀腺激素檢查： 中國(guó)專家共識(shí)的觀點(diǎn)和建議是對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者常規(guī)進(jìn)行生殖激素檢測(cè)：
測(cè)定甲狀腺激素水平可以診斷復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是否因甲狀腺功能減退引起，因?yàn)榧诇p可能增加中期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。甲狀腺疾病，特別是甲狀腺功能減退癥，長(zhǎng)期以來一直與不孕、不良妊娠結(jié)局和RPL有關(guān)。明顯的甲狀腺功能減退很容易診斷和治療。目前，定義亞臨床甲狀腺功能減退最常用的血清促甲狀腺激素（TSH）閾值為2.5 mIU/L。最近的兩項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，RPL女性亞臨床甲狀腺功能減退（定義為TSH 2.5 mIU/L）的患病率較高（19%和21%）。然而，這些患者的活胎比例（LBRs）與甲狀腺正常的女性相似。盡管缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，建議這些患者TSH為2.5 mIU/L。一些研究也發(fā)現(xiàn)甲狀腺正�；颊叩募谞钕倏贵w和RPL之間存在關(guān)聯(lián)，有證據(jù)表明治療后有降低流產(chǎn)率的趨勢(shì)。然而，到目前為止，還沒有足夠的證據(jù)建議對(duì)患有RPL的甲狀腺正常女性進(jìn)行甲狀腺抗體常規(guī)篩查[5]。 ⑥性激素檢查：包括黃體酮，應(yīng)在排卵后一周或28天周期的第21天檢查黃體酮水平是否正常。對(duì)于35歲以上的婦女，還應(yīng)檢查促卵泡激素（FSH）、抗繆勒氏激素（AMH）和促黃體激素（LH）的水平 [2-4,6,7]。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診查流程圖 夫婦雙方一般病史采集，體檢、各項(xiàng)評(píng)估。
英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（RCOG）指南認(rèn)為，多囊卵巢綜合征（PCOS）可增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，雖然PCOS導(dǎo)致自然流產(chǎn)的機(jī)制尚不完全明確，但有研究認(rèn)為，此類患者出現(xiàn)自然流產(chǎn)可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥有關(guān)[2]。然而，美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)則認(rèn)為，PCOS 是否導(dǎo)致自然流產(chǎn)發(fā)生仍有爭(zhēng)議。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)為，高催乳素血癥與自然流產(chǎn)有關(guān)，通過影響卵母細(xì)胞的發(fā)育，引起黃體功能不全從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生。此外，孕婦的內(nèi)分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與自然流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)[1]。 中國(guó)專家觀點(diǎn)或推薦：
目前，女性因各種原因?qū)е碌牧鳟a(chǎn)越來越多，如上所提到，流產(chǎn)對(duì)女性有百害而無一利。最近的研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與日后心血管疾病的機(jī)率增加有關(guān)[8]。還有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)女性流產(chǎn)和日后心梗發(fā)病率增加有關(guān)，但是有計(jì)劃的終止妊娠并不增加心血管發(fā)病率。因此，婦女心血管疾病危險(xiǎn)因素和預(yù)防均應(yīng)該考慮婦女流產(chǎn)問題，在這方面尚需進(jìn)一步開展更多研究。2011 年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（American College of Cardiology, ACC） / 美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（American Heart Association, AHA）的指南也指出女性預(yù)防心血管疾病要考慮女性的生育史和孕產(chǎn)并發(fā)癥。 【參考文獻(xiàn)】 [1] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98(5):1103-1111. [2]https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg_17.pdf [3] 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志2016;51(1):3-9. 本文轉(zhuǎn)載自檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng) |
