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原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是全世界常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是慢性肝病患者最常見(jiàn)的死亡原因，是我國(guó)癌癥死因的第二位。我國(guó)是肝癌大國(guó)，全世界一半左右的肝癌發(fā)生在中國(guó)，肝癌的五年總生存率目前僅為14.1%，每年的肝癌發(fā)病率和病死率非常接近。肝癌長(zhǎng)期生存率低的主要原因，首先在于肝癌高危人群篩查沒(méi)有普及，早期診斷率低，導(dǎo)致70%～80％的患者在診斷時(shí)已經(jīng)是中晚期，如果能夠早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷，可以施行肝切除術(shù)和肝移植等根治性手段，可明顯改善肝癌患者預(yù)后；其次，肝癌切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～70%。 現(xiàn)有的診療策略和措施對(duì)降低肝癌的5年總病死率非常有限，因此探索新的肝癌篩查、診療策略極其迫切。全國(guó)多中心前瞻性肝癌極早期預(yù)警篩查（ProspectivesuRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma，PreCar）項(xiàng)目專家組查閱國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)，結(jié)合臨床實(shí)踐以及肝癌肝病相關(guān)的規(guī)范、指南和專家共識(shí)，對(duì)肝癌早期篩查的策略和流程進(jìn)行了充分調(diào)研討論，并形成了共識(shí)意見(jiàn)，旨在進(jìn)一步改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)人群早期肝癌發(fā)病預(yù)警、篩查和診斷方法，增強(qiáng)檢查針對(duì)性并提高患者依從性，從而提高肝癌早期診斷率，實(shí)現(xiàn)早治獲益。本共識(shí)中"肝癌"指"HCC"。 一、目標(biāo)人群 據(jù)Globocan2020數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)2020年原發(fā)性肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第5位，新增41萬(wàn)例，其中男性30.3萬(wàn)例，年齡標(biāo)化發(fā)病率（ASIR）分別為男性27.6/10萬(wàn)、女性9.0/10萬(wàn)；近5年全球肝癌平均年發(fā)病例數(shù)為99.5萬(wàn)例，其中中國(guó)42.3萬(wàn)例，占全球42.5%。盡管近年我國(guó)肝癌發(fā)病率和病死率呈下降趨勢(shì)，但由于人口基數(shù)大、老齡化等因素，肝癌負(fù)擔(dān)仍較為嚴(yán)重，肝癌人群篩查有其必要性和緊迫性。 全球肝癌發(fā)病平均年齡存在地區(qū)差異，亞洲和非洲國(guó)家發(fā)病年齡多為30~60歲，肝癌BRIGDE研究結(jié)果表明中國(guó)、日本、韓國(guó)，歐洲和北美洲肝癌的平均發(fā)病年齡分別為52、69、59、65歲和62歲。根據(jù)國(guó)家癌癥中心2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)，2015年全國(guó)肝癌發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸增加，30歲以下年齡組發(fā)病率保持較低水平，30歲及以后開始快速升高，80~84歲年齡組發(fā)病率達(dá)到高峰，男性發(fā)病率（38.98/10萬(wàn)）明顯高于女性（14.26/10萬(wàn)）。 中國(guó)一項(xiàng)納入2016至2018年間14 891例肝癌的研究結(jié)果顯示，≤ 39歲、>40～≤ 49歲、>50～≤ 59歲、> 60～≤ 69歲和≥ 70歲患者占比依次為2.89%、14.59%、 29.47%、35.26％和17.79%；男女患病比例分別為76.01%和23.99% ；40歲開始，特別是男性，肝癌發(fā)病率明顯升高。 肝癌有明確的病因和危險(xiǎn)因素，如乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精（乙醇）、非酒精性脂肪肝�。∟AFLD）、致癌物暴露和糖尿病等。各種原因?qū)е碌母斡不歉伟┌l(fā)生過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)，85%～95%的肝癌具有肝硬化背景。慢性HBV相關(guān)肝硬化患者肝癌年發(fā)生率為3%～6%，是我國(guó)肝癌的首要病因。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)步，HBV和HCV被有效抑制或根除，NAFLD相關(guān)肝癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在歐美正在成為肝癌的重要病因，這導(dǎo)致了肝癌風(fēng)險(xiǎn)人群的變遷；據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)普通人群NAFLD患病率為15% （6.3%～27.0%）。 我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》把年齡> 40歲的男性定義為肝癌風(fēng)險(xiǎn)更大的群體，推薦腹部超聲聯(lián)合甲胎蛋白（AFP）間隔6個(gè)月檢查1次�！吨袊�(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)原發(fā)性肝癌診療指南（2019）》推薦對(duì)于男性35歲以上、女性45歲以上的肝癌高危人群，應(yīng)定期進(jìn)行篩查。日本實(shí)施乙型肝炎、丙型肝炎篩查計(jì)劃，在確診的肝癌患者中巴塞羅那分期（BCLC）A期肝癌占60%～65%，顯著高于全球早期肝癌診斷率的10%～30%，這說(shuō)明分層監(jiān)測(cè)有利于提高肝癌的早期診斷率。根據(jù)我國(guó)肝癌流行病學(xué)、規(guī)范和指南，我們推薦篩查的目標(biāo)人群為慢性肝病或有肝癌家族遺傳史者，尤其是40~75歲的男性。 二、篩查方法 1．肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估： 臨床上已有多個(gè)多參數(shù)模型用于評(píng)估人群發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，包括肝硬化背景下肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多倫多風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（TorontoHCC risk index，THRI）；未接受抗病毒治療的HBV感染者發(fā)生肝癌的REACH-B風(fēng)險(xiǎn)模型、AGED模型 ；接受HBV抗病毒治療后肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的PAGE-B模型、mPAGE-B模型及SAGE-B模型；未經(jīng)治療的HCV感染者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)模型及抗HCV治療后的肝癌風(fēng)險(xiǎn)模型；適于多病因肝癌風(fēng)險(xiǎn)分析aMAP模型和適于一般人群的多個(gè)模型等，可對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行分層富集，以提高人群篩查率以及早期肝癌的檢出陽(yáng)性率，具體可參照《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南（2020版）》。其他的用于評(píng)估慢性肝病患者早期轉(zhuǎn)癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型如IPM風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)模型和GALAD評(píng)分系統(tǒng)，在預(yù)測(cè)早期肝癌（BCLC0/A）方面均有一定的效能。 THRI模型納入了年齡、性別、肝硬化病因（自身免疫性肝病、脂肪性肝炎，未治療的慢性丙型肝炎或慢性乙型肝炎）以及血小板計(jì)數(shù)等4個(gè)參數(shù)，總計(jì)366分。低危組（<120分）、中危組（120~240分）和高危組（240~366分）的5年肝癌累積發(fā)病率分別為1.2%、4.4％和15.4%，10年肝癌累積發(fā)病率分別為3%、10%和32%。THRI模型在我國(guó)也得到較好的驗(yàn)證，歸類于低、中和高危組的肝硬化患者，5年肝癌累積發(fā)病率分別為0、13％和34%。THRI模型證明在肝癌高危的肝硬化患者中，仍可進(jìn)一步分出肝癌的極高危人群。THRI模型雖然靈敏度較高，但特異性卻較低。 REACH-B模型參數(shù)包括性別、年齡、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、HBeAg狀態(tài)和HBVDNA水平，其中評(píng)分值0~5分為低危、6~11分為中危和12~17分為高危。最低分組（0分）人群10年內(nèi)的肝癌發(fā)生率為零，最高分組（17分）人群3、5、 10年內(nèi)肝癌發(fā)生率分別達(dá)23.6%、47.4％和81.6%。AGED模型基于性別、年齡、HBeAg狀態(tài)和HBV DNA水平4個(gè)參數(shù)構(gòu)建，其高危組（≥10分）20年內(nèi)發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)是低危組（≤4分）的20.3倍。尤其重要的是，低危組發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)與無(wú)HBV感染的普通人群已經(jīng)基本一致，這提示低危組的HBV感染者，并無(wú)必要和高危組一樣接受相同的肝癌監(jiān)測(cè)方案。但該模型是基于一個(gè)觀察自然轉(zhuǎn)歸的隊(duì)列，未進(jìn)行過(guò)抗病毒治療，這與我國(guó)當(dāng)前的臨床實(shí)踐不符。PAGE-B模型用于評(píng)估抗病毒治療后HBV感染患者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)度，包括年齡、性別和血小板計(jì)數(shù)3個(gè)參數(shù)，但該模型的隊(duì)列是來(lái)自歐洲的慢性乙型肝炎患者，需要在中國(guó)人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。 最近，基于全球11個(gè)前瞻性隊(duì)列的17374例的慢性肝病長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列而構(gòu)建的aMAP風(fēng)險(xiǎn)模型，是中國(guó)學(xué)者提出的適用于各病種（乙型肝炎、丙型肝炎和脂肪肝等）、各種族（亞洲人、西方人等）的慢性肝病肝癌預(yù)測(cè)模型。aMAP評(píng)分利用患者的年齡、性別、白蛋白、膽紅素水平和血小板這5個(gè)常見(jiàn)的檢驗(yàn)指標(biāo)，將患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)分為0~100分，并將其區(qū)分為低風(fēng)險(xiǎn)組（0~50分）、中風(fēng)險(xiǎn)組（50~60分）和高風(fēng)險(xiǎn)組（60~100分），對(duì)應(yīng)的3或5年的肝癌累積發(fā)生率分別為0/0.8%、1.5%/4.8%和8.1%/19.9%。其中，低風(fēng)險(xiǎn)組占總?cè)巳杭s45%，肝癌年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小于0.2%，認(rèn)為可免于頻繁肝癌篩查，這樣可顯著減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)省醫(yī)療資源。 推薦選用aMAP等評(píng)分系統(tǒng)作為社區(qū)人群肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估模型（初篩），提高中國(guó)人肝癌知曉率、早診率，最終降低肝癌病死率。 2．AFP／異常凝血酶原（DCP）： AFP是診斷肝癌的血清標(biāo)志物之一。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）《原發(fā)性肝癌診療指南（2020）》指出"AFP陽(yáng)性是指AFP ≥400 ng/ml，且排除慢性或活動(dòng)性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及妊娠等，高度懷疑肝癌"，但仍有約30％的肝癌患者血清AFP始終為陰性，且在一些慢性肝炎、肝硬化等肝癌的高危人群中AFP也會(huì)升高。腫瘤直徑< 2 cm、> 2～< 5cm和> 5cm的肝癌中，AFP陰性（< 20ng/ml）的比例為50%～70%、30%～50％和20%～30%�？傮w上看，AFP診斷肝癌的靈敏度為25%～65%，特異性為80%～94%。在小肝癌以及早期肝癌的檢測(cè)中，假陰性較高，作為肝癌的早期篩查指標(biāo)也不十分理想。因此，AASLD和EASL已不再將AFP作為肝癌篩查、診斷的必備指標(biāo)。甲胎蛋白異質(zhì)體AFP-L3是肝癌細(xì)胞所特有，隨著癌變程度的增加相應(yīng)升高，因此常用AFP-L3占AFP的百分比（AFP-L3%）作為原發(fā)性肝癌的檢測(cè)指標(biāo)，可比影像學(xué)提前4.0±4.9個(gè)月發(fā)現(xiàn)直徑<2 cm的小肝癌（靈敏度48%，特異性81%）。 DCP又稱PIVKA-II，是伴隨肝癌特異產(chǎn)生的異常凝血酶原。作為AFP的補(bǔ)充，DCP對(duì)于AFP陰性的肝癌具有一定的診斷價(jià)值，已作為肝癌腫瘤標(biāo)志物進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。有研究報(bào)道，DCP≥ 40 mAU/ml診斷早期肝癌的靈敏度和特異性分別為64％和89%，準(zhǔn)確度為86.3%。在極早期（BCLC0期）和早期（BCLCA期）肝癌中，DCP檢出肝癌的比例（55.6%，61.1%）都明顯高于AFP（22.2%， 16.7%），對(duì)于中晚期肝癌（BCLCB/C期）的檢出比例，DCP也高于AFP但差距變小。 AFP與DCP聯(lián)合檢測(cè)，可提高肝癌檢出的靈敏度和特異性。日本將DCP聯(lián)合AFP、AFP-L3作為肝癌早期診斷和篩查的標(biāo)志物�！吨袊�(guó)肝癌診療規(guī)范（2019）》推薦對(duì)血清AFP陰性人群，可借助AFP-L3和DCP聯(lián)合檢測(cè)以提高早期肝癌的診斷率。因此推薦AFP和DCP聯(lián)合檢測(cè)作為醫(yī)院門診或體檢機(jī)構(gòu)肝癌篩查的血清學(xué)標(biāo)志物，提高早期肝癌檢出率。 3．腹部超聲（US）／磁共振成像（MRI）： US是肝癌篩查和診斷中應(yīng)用最廣泛的檢查。傳統(tǒng)超聲對(duì)臨床各期肝癌的診斷靈敏度約為84%，但對(duì)早期肝癌的靈敏度與特異性均較低，分別為63%（95% CI：48%～75%）和45% （95% CI ：30%～62%）；對(duì)肝硬化患者早期癌變的檢出靈敏度僅為47%（95% CI：33%～61%），聯(lián)合AFP后可明顯提升在早期肝癌中檢出的靈敏度。 肝癌的發(fā)生發(fā)展大多遵循從慢性肝炎、肝硬化、肝硬化再生結(jié)節(jié)（RN）、低級(jí)別不典型增生結(jié)節(jié)（LGDN）、高級(jí)別不典型增生結(jié)節(jié)（HGDN）、極早期肝癌、早期肝癌、進(jìn)展期肝癌這一過(guò)程，這是一個(gè)多步驟從分子到臨床的演變過(guò)程。研究結(jié)果顯示，LGDN進(jìn)展為肝癌的1、3、5年累積發(fā)生率分別為2.6%、30.2%和36.6%，HGDN進(jìn)展為肝癌的1、3、 5年累積發(fā)生率分別為46.2%、61.5％和80.8%。因此， LGDN與HGDN均被認(rèn)為是肝癌的癌前病變，而MRI對(duì)肝臟結(jié)節(jié)的鑒別診斷有較高的靈敏度和準(zhǔn)確性。采用肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查≤ 2 cm肝硬化結(jié)節(jié)，敏感度、特異性分別為96.6％和92.7%；MRI增強(qiáng)掃描對(duì)HGDN具有高靈敏度（94.7%）和特異性（99.3%），可較準(zhǔn)確鑒別早期肝癌和HGDN。對(duì)407例肝硬化患者進(jìn)行的前瞻性比較研究中，在檢出的43例肝癌患者中，增強(qiáng)MRI的早期肝癌檢出率（86%）明顯高于US監(jiān)測(cè)（27.9%）（P <0.001）；而且，增強(qiáng)MRI的假陽(yáng)性明顯低于US（3.0%比5.6%，P=0.004）。鑒于增強(qiáng)MRI對(duì)肝癌及其癌前病變的診斷具有較高的敏感度，在一些國(guó)家已被列入肝癌的一線監(jiān)測(cè)和診斷方法。 US易受操作者經(jīng)驗(yàn)和患者肥胖的影響，對(duì)于早期肝癌的靈敏度低，但其操作簡(jiǎn)便、靈活、無(wú)創(chuàng)和價(jià)格低，推薦作為初篩后的人群進(jìn)行進(jìn)一步分層富集的工具；MRI用于分層后的高危／極高危人群的加強(qiáng)篩查和早期肝癌的影像學(xué)診斷。 4．液體活組織檢查： （1）cfDNA全基因組測(cè)序：cfDNA是細(xì)胞釋放入血的游離DNA片段，大量研究證明癌癥患者的cfDNA中會(huì)出現(xiàn)腫瘤相關(guān)的變異特征，通過(guò)檢測(cè)血漿中cfDNA癌癥極早期標(biāo)志物，可極早期預(yù)警癌癥風(fēng)險(xiǎn)。利用cfDNA全基因組測(cè)序（WGS）和5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）檢測(cè)技術(shù)構(gòu)建的多組學(xué)多維度HIFI評(píng)分系統(tǒng)，區(qū)分肝癌和非肝癌的靈敏度可達(dá)95.42%，特異性達(dá)97.83%。另一方面，HIFI診斷模型在5-hmC未診斷出的假陰性案例中同樣表現(xiàn)出色；對(duì)于AFP或DCP陰性患者，HIFI檢出靈敏度也較高（90.9%～96.9%），大大降低臨床漏檢率；對(duì)于極早期（0期）和早期（A期）肝癌， HIFI檢測(cè)的準(zhǔn)確性（88.9%，94.4%）均高于AFP （22.2%， 16.7%）和DCP （55.6%,61.1%）�，F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明HIFI評(píng)分性能較穩(wěn)定，重復(fù)性高，不受篩查對(duì)象肝病史、臨床病理特征和地域影響，在篩查和診斷極早期／早期肝癌方面的表現(xiàn)優(yōu)于現(xiàn)有的AFP/DCP，可作為個(gè)體化篩查或診斷的補(bǔ)充。 （2）cfDNA甲基化／5-羥甲基化：DNA表觀修飾與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且這種改變被認(rèn)為發(fā)生在遺傳學(xué)改變之前。外周血cfDNA的甲基化檢測(cè)，是近年腫瘤另一種無(wú)創(chuàng)早期診斷方法。Xu等檢測(cè)了cfDNA特定位點(diǎn)的甲基化水平，利用1098例肝癌患者和835例健康人群的cfDNA樣本，基于10個(gè)甲基化基因構(gòu)建了一個(gè)早期肝癌診斷預(yù)測(cè)模型，靈敏度為83.3%，特異性為90.5%。另有研究篩選了3個(gè)甲基化標(biāo)記基因（HOXA1，TSPYL5， B3GALT6）和AFP、年齡構(gòu)建了一個(gè)早期肝癌檢測(cè)模型，靈敏度為70%，特異性為89%。在HIFI模型構(gòu)建過(guò)程中，通過(guò)對(duì)肝癌組和健康對(duì)照人群進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)了肝癌中獨(dú)特的5-hmC修飾位點(diǎn)，并利用這些位點(diǎn)構(gòu)建分類器，可以很好區(qū)分肝癌與非肝癌人群，驗(yàn)證集中的靈敏度83.16%，特異性90.50%；測(cè)試集為77.36%，90.66%，在極早期、早期肝癌的診斷方面也顯示出優(yōu)于血清標(biāo)志物的較好性能。應(yīng)用5hmC-Seal技術(shù)，Cai等從2 554例中國(guó)人的cfDNA樣本中獲得了全基因組的5hmC模式，建立了早期肝癌的32基因診斷模型，驗(yàn)證集區(qū)分早期肝癌（0/A期）和非肝癌的靈敏度為82.7%，特異性為76.4%。cfDNA表觀遺傳學(xué)修飾檢測(cè)有一定的應(yīng)用潛力，但其靈敏度和特異性還需進(jìn)一步提升，可以作為個(gè)體化診斷的補(bǔ)充。 （3）cfDNA基因突變：來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的cfDNA被稱為ctDNA。肝癌突變基因包括影響細(xì)胞周期（如TP53）、 WNT信號(hào)（CTNNB1和AXIN1）或染色質(zhì)重塑（ARID1A和ARID2）等。TERT啟動(dòng)子區(qū)變異在低級(jí)別和高級(jí)別肝臟增生性結(jié)節(jié)中經(jīng)常出現(xiàn)，被認(rèn)為是肝癌發(fā)生的早期分子事件，可作為潛在的輔助臨床診斷標(biāo)志物。一項(xiàng)研究檢測(cè)了ctDNA的TERT、CTNNB1和TP53基因的22個(gè)熱點(diǎn)突變，發(fā)現(xiàn)這些熱點(diǎn)突變僅在3.9%、7.8％和3.9％的肝癌患者中存在，當(dāng)擴(kuò)大檢測(cè)范圍而不僅限于突變熱點(diǎn)時(shí)，只有6個(gè)對(duì)照組患者檢出突變。肝癌驅(qū)動(dòng)基因不明及異質(zhì)性高等特性決定了基于ctDNA突變的方法來(lái)檢測(cè)早期肝癌，其靈敏度和特異性都面臨挑戰(zhàn)，但可考慮作為個(gè)體化診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的手段。 （4）微小RNA （miRNA）：miRNA是由21~25個(gè)核苷酸構(gòu)成的非編碼小分子RNA，通過(guò)與靶mRNA的結(jié)合，調(diào)節(jié)靶蛋白的表達(dá)，參與調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，具有組織特異性、腫瘤特異性、可由外泌體途徑分泌入血及穩(wěn)定性強(qiáng)等特點(diǎn)。血清miRNA作為潛在診斷標(biāo)志物已取得一定的進(jìn)展。在一項(xiàng)有934例受試者（健康人、慢性乙型肝炎、肝硬化和HBV相關(guān)的肝癌患者）的研究中，利用血漿樣本大規(guī)模篩選了723個(gè)miRNAs。從中選擇7個(gè)特異miRNA構(gòu)建了肝癌的診斷模型，可以區(qū)分肝癌與健康人群（靈敏度83.3%，特異性93.9%），肝癌與肝炎（靈敏度79.1%，特異性76.4%），肝癌與肝硬化（靈敏度75.0%，特異性91.1%）。其他類似研究也證明miRNA在肝癌診斷中有一定的應(yīng)用價(jià)值，但技術(shù)的靈敏度和特異性需進(jìn)一步改進(jìn)，其應(yīng)用價(jià)值亦需大樣本、多中心臨床驗(yàn)證，可作為個(gè)體化診斷的補(bǔ)充。 （5）外泌體：外泌體是直徑大約為30~150nm的包裝囊泡，由多種細(xì)胞分泌，攜帶大量蛋白質(zhì)（如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子）及功能性的mRNAs、miRNAs等生物活性物質(zhì)，與多種疾病的發(fā)生和進(jìn)程密切相關(guān)。一項(xiàng)研究對(duì)80例組織學(xué)確診的肝癌患者和30例正常對(duì)照者進(jìn)行的血清外泌體miRNA分析，發(fā)現(xiàn)了8個(gè)在肝癌和健康人血清樣本之間有顯著差異的miRNA，可作為肝癌診斷的標(biāo)志物；同時(shí)發(fā)現(xiàn)外泌體與腫瘤大小存在顯著相關(guān)性，攜帶與不攜帶miR-106a的患者存在明顯的預(yù)后差異。另一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)51例肝癌和38例非肝癌隊(duì)列的miRNA測(cè)序（miRNA-seq），比較了肝癌和非肝癌的miRNA譜差異，從中鑒定了兩對(duì)miRNAs（miR-584-5p/miR-106-3p和miR-628-3p/miR-941）可以區(qū)分肝癌患者與非肝癌人群，檢測(cè)靈敏度為94.1%，特異性為68.4%。證據(jù)表明，肝癌特異的外泌體小RNA和蛋白信號(hào)可能是肝硬化早期惡性轉(zhuǎn)化的有價(jià)值的生物標(biāo)志物，但目前仍缺乏大樣本多中心驗(yàn)證其臨床應(yīng)用價(jià)值。 推薦篩查方法：（1）優(yōu)先推薦aMAP等利用易于獲取的臨床指標(biāo)構(gòu)建的肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)慢性肝病人群進(jìn)行分層，提高篩查參與率；（2）AFP作為首選的血清學(xué)指標(biāo)，聯(lián)合DCP和AFP-L3可明顯提升早期肝癌檢出靈敏度；推薦US為首選的影像學(xué)方法，AFP聯(lián)合US可提高早期肝癌的檢出率。MRI不適宜用于大規(guī)模人群篩查，可作為加強(qiáng)篩查或早期肝癌影像學(xué)診斷的工具；（3）現(xiàn)有液體活組織檢查方法在靈敏度、特異性或穩(wěn)定性方面還面臨挑戰(zhàn)，尚不能用作為單獨(dú)手段進(jìn)行肝癌早篩或監(jiān)測(cè)，可作為個(gè)體化篩查或診斷的補(bǔ)充，對(duì)高危人群進(jìn)一步濃縮，篩選出極高危的早期／極早期肝癌患者。 三、肝癌早篩的建議流程 專家組建議針對(duì)我國(guó)人群肝癌早篩采用類似"金字塔"式的精準(zhǔn)化分層篩查策略，逐層富集濃縮風(fēng)險(xiǎn)人群，見(jiàn)圖1。
注：US：腹部超聲；MRI：磁共振成像；AFP：甲胎蛋白；DCP：異常凝血酶原 ▲圖1 肝癌早篩"金字塔"模式 初篩：對(duì)肝癌篩查目標(biāo)人群的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，從中識(shí)別出中高風(fēng)險(xiǎn)人群，即初篩。初篩采用的方法可為影像學(xué)（US）、血清標(biāo)志物（AFP/DCP）、肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（aMAP等）以及cfDNA全基因組測(cè)序等液體活組織檢查。對(duì)于社區(qū)人群推薦利用肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行初篩，根據(jù)評(píng)分把目標(biāo)人群分為高危組、中危組和低危組；低危組肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與健康人群無(wú)差異，可免于每6個(gè)月1次的US檢查，延長(zhǎng)篩查間隔至每1年1次US+AFP檢查，從而優(yōu)化資源配置提高篩查率；中危人群建議每6個(gè)月1次US+AFP常規(guī)篩查以及進(jìn)一步篩查；高危人群建議每3~6個(gè)月1次US+AFP常規(guī)篩查以及進(jìn)一步篩查，或每6個(gè)月1次MRI加強(qiáng)篩查。對(duì)于醫(yī)院人群可根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》的規(guī)定，每6個(gè)月1次US+AFP常規(guī)篩查以及進(jìn)一步篩查，或每6個(gè)月1次MRI加強(qiáng)篩查。對(duì)于有意愿充分評(píng)估肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，可與患者充分溝通后，選擇cfDNA全基因組測(cè)序等液體活組織檢查完成初篩，cfDNA全基因組測(cè)序結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)的篩查對(duì)象，后續(xù)推薦每6~12個(gè)月1次US+AFP常規(guī)篩查以及進(jìn)一步篩查，檢測(cè)結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)的篩查對(duì)象則按極高危人群進(jìn)行管理和監(jiān)測(cè)。 精篩：對(duì)于初篩的中高危人群，其肝癌或癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，因此建議對(duì)這部分人群進(jìn)一步篩查以富集出極高危人群，即精篩。精篩可采用US/MRI、AFP/DCP或cfDNA全基因組測(cè)序等液體活組織檢查方法。根據(jù)《原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防指南（2021年版）》，如果US發(fā)現(xiàn)≤ 2 cm結(jié)節(jié)或不典型占位性病變，則肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)升為極高危；如果AFP陽(yáng)性（≥ 20ng/ml），或伴有DCP≥ 40 mAU/ml或AFP-L3≥ 15%，則肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也升為極高危；如果cfDNA全基因組測(cè)序結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)，則提示肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升級(jí)為極高危。 早診：根據(jù)《原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防共識(shí)（2021年版）》，極高危人群實(shí)施最嚴(yán)密的分層管理和監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔，推薦每3個(gè)月1次US+AFP常規(guī)篩查，6個(gè)月1次MRI加強(qiáng)篩查。對(duì)US檢出≤ 1 cm結(jié)節(jié)的患者，需觀察結(jié)節(jié)大小的變化和影像學(xué)特征的改變，因此每3個(gè)月需US復(fù)查，如結(jié)節(jié)增長(zhǎng)或結(jié)節(jié)在1~2cm且AFP>20 ng/ml應(yīng)啟動(dòng)肝癌加強(qiáng)篩查流程，優(yōu)選采用肝膽特異性對(duì)比劑的增強(qiáng)MRI以鑒別結(jié)節(jié)性質(zhì)。如果影像學(xué)檢查不能確定結(jié)節(jié)或病變性質(zhì)者，可考慮在影像引導(dǎo)下行診斷性肝穿刺活組織學(xué)檢查。 每一個(gè)篩查周期，需要對(duì)篩查對(duì)象進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果評(píng)估結(jié)果無(wú)變化，則維持原定監(jiān)測(cè)方法和周期；如果風(fēng)險(xiǎn)增加，需相應(yīng)提高分層等級(jí)并執(zhí)行新層級(jí)的監(jiān)測(cè)方案。最終通過(guò)初篩、精篩、早診逐級(jí)濃縮的金字塔模式，提高早期肝癌檢出效率。 執(zhí)筆者： 樊 蓉�。戏结t(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院） 陳 磊�。ê＼娷娽t(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院、國(guó)家肝癌科學(xué)中心） 杜魯濤�。ㄉ綎|大學(xué)第二醫(yī)院） 錢云松 [中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院（寧波市第二醫(yī)院）] 汪 慧�。ê＼娷娽t(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院） 共識(shí)制訂專家組成員（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）： 柏斗勝�。ㄌK北人民醫(yī)院） 白紅蓮 （廣東省佛山市第一人民醫(yī)院） 陳 剛�。ǜ＝ㄊ∧[瘤醫(yī)院） 陳建國(guó)�。▎|肝癌防治研究所、南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院） 陳金明 [內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院（赤峰市醫(yī)院）] 鄧國(guó)宏 [陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（重慶西南醫(yī)院）] 鄧勤智 [中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院（寧波市第二醫(yī)院）] 甘洪穎�。ㄎ錆h市中心醫(yī)院） 高普均�。执髮W(xué)第一醫(yī)院） 高沿航 （吉林大學(xué)第一醫(yī)院） 高玉金�。ㄐ熘菔袀魅静♂t(yī)院） 何方平 [中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院（深圳福田）] 侯金林�。戏结t(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院） 胡和平�。ê＼娷娽t(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院） 胡耀仁 [中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院（寧波市第二醫(yī)院）] 黃楊卿 [上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院南院）] 黃祖雄�。ǜ＝ㄡt(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院） 蔣國(guó)慶�。ㄌK北人民醫(yī)院） 李 暉 （南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院） 梁敏鋒�。◤V東省佛山市第一人民醫(yī)院） 林 春�。ǜ＝ㄡt(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院） 林明華�。ǜ＝ㄡt(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院） 劉景豐�。ǜ＝ㄊ∧[瘤醫(yī)院） 劉小龍�。ǜ＝ㄡt(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院） 劉中華 [內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院（赤峰市醫(yī)院）] 潘 晨 （福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院） 沈 峰�。ê＼娷娽t(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院） 孫 劍�。戏结t(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院） 王傳新�。ㄉ綎|大學(xué)第二醫(yī)院） 王春穎 （徐州市傳染病醫(yī)院） 王紅陽(yáng)�。ê＼娷娽t(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院、國(guó)家肝癌科學(xué)中心） 王 磊�。ㄉ綎|大學(xué)第二醫(yī)院） 吳小進(jìn)�。ㄐ熘菔械谝蝗嗣襻t(yī)院） 夏 杰 [陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（重慶西南醫(yī)院）] 夏 勇�。ê＼娷娽t(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院） 楊應(yīng)成�。ê＼娷娽t(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院） 楊 遠(yuǎn)�。ê＼娷娽t(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院） 姚履楓 （福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院） 葉一農(nóng)�。◤V東省佛山市第四人民醫(yī)院） 于艷龍 [內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院（赤峰市醫(yī)院）] 曾永毅�。ǜ＝ㄡt(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院） 張繼明 （復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院） 張 順 [中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院（寧波市第二醫(yī)院）] 鄭 丹�。ㄎ錆h市中心醫(yī)院） 周偉平 （海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院） 來(lái)源：中華肝臟病雜志, 2021,29：網(wǎng)絡(luò)預(yù)發(fā)表. 本文轉(zhuǎn)載自檢驗(yàn)視界網(wǎng) |
