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被誤解的糖化血紅蛋白

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王心儀 | 四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科檢驗(yàn)技師

張妤 | 四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科臨床醫(yī)師

前言

糖化血紅蛋白(HbA_1c)在評估血漿葡萄糖方面起著關(guān)鍵作用，它可以測量前8至12周的平均血糖。此報(bào)告研究了一個(gè)家系中由血紅蛋白變異體引起的HbA_1c異常升高的結(jié)果。

案例經(jīng)過

一名53歲女性在常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)HbA_1c異常升高。其空腹血糖（FPG）為5.39mmol/L（3.90-5.90mmol/L），糖化白蛋白(GA) 為12.55%（9-14%）。

其余相關(guān)檢查結(jié)果中，促甲狀腺激素（TSH）輕度升高至4.410mU/L（0.27-4.2），血常規(guī)及生化結(jié)果均在正常值參考區(qū)間內(nèi)（表1）。

表1 患者生化及血液學(xué)相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果

無糖尿病病史，但有甲狀腺癌手術(shù)史，無糖尿病家族史。關(guān)于其糖化血紅蛋白異常升高的結(jié)果，由Tosoh G8 分析儀測定，高效液相色譜(HPLC) 初步評估顯示HbA_1c 值為44.6% （4.5%-6.1%)（圖1A ）。

Capillary3TERA 分析儀重新檢測HbA1c時(shí)，其毛細(xì)管電泳結(jié)果為5.2%，與糖化白蛋白(GA) 和FPG結(jié)果一致，并表明存在血紅蛋白變異體（圖1B）。

分析顯示HbA1c 和HbA0之間出現(xiàn)了異常峰。因此，我們懷疑是血紅蛋白病導(dǎo)致檢查結(jié)果異常并作進(jìn)一步調(diào)查�；驕y序結(jié)果表明HBB基因出現(xiàn)雜合突變：（c.397A>G，K133E）。

在家庭基因篩查中，我們發(fā)現(xiàn)她的母親（I-2）、姐姐（II-5）和女兒（III-2）都有相同的突變（圖1C）。異常HbA1c結(jié)果如下：母親為44.9%，姐姐為43.3%，女兒為44.4%。除HbA1c外，該家庭的其他實(shí)驗(yàn)室檢查均正常（表1）。

圖1:A：先證者的HPLC色譜圖。深色柱表示大的異常峰。測得HbA_1c為44.6%，A_1A為1.5%，A_1B為1.6%。

B：先證者毛細(xì)管電泳結(jié)果正常，測得HbA_1c為5.2%。HbA_1c和HbA₀之間存在一異常峰(38.3%)。

C：血紅蛋白變異體的家系分析。I-2、II-4、II-5和III-2都具有相同的血紅蛋白變異體。

案例分析

檢驗(yàn)：

本例患者出現(xiàn)異常高的HbA_1c結(jié)果，患者無明顯溶血、貧血或高血糖，生化和血常規(guī)檢查結(jié)果正常。根據(jù)國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃，當(dāng)結(jié)果高于15%或與糖尿病檢測結(jié)果不一致時(shí)，考慮干擾HbA_1c檢測的可能性。

基因測序顯示血紅蛋白突變（c.397A>G，K133E），根據(jù)人類血紅蛋白變異體和地中海貧血數(shù)據(jù)庫HbVar(http://globin.bx.psu.edu/hbvar/hbvar.html)，該血紅蛋白基因型被命名為Hb Takasago，于1998年首次在日本女性身上發(fā)現(xiàn)，是一種極為罕見的變種，未報(bào)告相關(guān)病例。

Hb變異體的存在會(huì)在分析水平上影響HPLC測定^[1]。HPLC方法是通過計(jì)算HbA_1c面積占總面積的百分比，由于存在變異體，導(dǎo)致HbA_1c計(jì)算值更高^[2]。

雖然本研究的HPLC結(jié)果給出了一定的測量值，但該值并不能真實(shí)反映HbA_1c評估FPG的實(shí)際值。有研究人員指出，異常血紅蛋白的色譜圖與正常樣本不同^[2]，難以確定準(zhǔn)確的HbA_1c值。

毛細(xì)管電泳可靈敏地反映突變峰并給出警告，HbA_1c測量不受常見血紅蛋白病的影響^[3]。僅通過血細(xì)胞分析篩查會(huì)漏診，而毛細(xì)血管電泳可有效篩查異常血紅蛋白病^[3]。對于具有Hb Takasago特征的患者，毛細(xì)管電泳可能是HPLC的補(bǔ)充檢測。中國地貧患病率并不穩(wěn)定，地貧的地理分布以華南地區(qū)最高^[4]。

對此患者的家人進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，她的母親、姐姐和女兒在HBB基因上有相同的突變（c.397A>G，K133E）、正常的血液學(xué)指標(biāo)和高水平的HbA_1c。這種突變在中國南方并不常見。

雖然沒有其他明顯的臨床體征和癥狀，但潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。我們在中國人身上發(fā)現(xiàn)了這種罕見的突變和變異，能豐富血紅蛋白變異體基因庫的種類，使未來產(chǎn)前診斷(PND) 遺傳咨詢更加準(zhǔn)確。

臨床：

本例中，患者因發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白異常升高就診，其空腹血糖及糖化白蛋白未見明顯異常，無溶血及貧血表現(xiàn)，且既往無糖尿病病史及糖尿病家族史。

糖化血紅蛋白能反應(yīng)2- 3個(gè)月前的血糖情況，比FPG或2hPG更加穩(wěn)定，并可在一天的任何時(shí)間測量，被廣泛用于糖尿病的獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn)和血糖控制監(jiān)測^[5]，2009年美國糖尿病協(xié)會(huì)(1)召開的國際專家委員會(huì)正式建議使用糖化血紅蛋白(HbA_1c)水平診斷糖尿病，并于2011年得到世界衛(wèi)生組織(WHO)的認(rèn)可^[6]。

然而，考慮到在某些情況下，糖化血紅蛋白本身并不能準(zhǔn)確反映血糖水平^[5]，該建議還附帶了需要特別注意的HbA_1c不可靠的共病情況，如血紅蛋白病。

在其它國際指南中也提出在使用糖化血紅蛋白診斷糖尿病時(shí)，考慮年齡、種族和貧血/血紅蛋白疾病是很重要的^[6,7]。本例中，患者單次FPG為5.39mmol/L，未完善口服糖耐量試驗(yàn)，但其異常升高的HbA_1c與其血糖水平及糖化白蛋白水平不完全相關(guān)。

根據(jù)糖尿病診斷的血糖標(biāo)準(zhǔn)，不能將其診斷為糖尿病；根據(jù)糖尿病診斷的糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)，還需考慮HbA_1c不可靠的共病情況。

患者基因測序的結(jié)果顯示存在血紅蛋白突變（c.397A>G，K133E），進(jìn)一步在患者家系中進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)，患者的母親，妹妹及女兒存在相同的基因突變及類似的空腹血糖無明顯異常而HbA1c異常升高的情況�；究梢钥紤]患者HbA_1c異常升高是由于血紅蛋白突變干擾HbA_1c檢測所致。

知識(shí)拓展

HbA_1c是美國糖尿病協(xié)會(huì)和WHO推薦的診斷糖尿病的主要指標(biāo)，是評估糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的黃金生物標(biāo)志物^[8,9]。在糖尿病患者的治療中，會(huì)將HbA_1c盡可能控制在非糖尿病水平（<6.5%）^[10]。因此，HbA_1c的測量對糖尿病患者尤為重要。

HbA_1c最常用的測量方法是高效液相色譜法(HPLC)^[11]，其通過電荷差異分離Hb種類來計(jì)算值。而毛細(xì)管電泳是一種現(xiàn)代自分離技術(shù)，在電場力的作用下，分離技術(shù)的引導(dǎo)下，以不同的遷移速度進(jìn)行自分離。

Hb變異體是目前臨床實(shí)驗(yàn)室評估HbA_1c準(zhǔn)確性的最大挑戰(zhàn).目前已報(bào)道超過一千種血紅蛋白變異體^[12]。血紅蛋白變異體對糖化血紅蛋白測定的影響取決于方法^[13]。檢驗(yàn)工作者需掌握Hb變異體對各種方法的影響，使用其他不受變異體干擾的方法來檢測HbA_1c。

當(dāng)HbA_1c根據(jù)指南不再適用時(shí)，應(yīng)選擇其他指標(biāo)對糖尿病患者進(jìn)行評價(jià)和判斷。例如，GA采用血清糖化白蛋白占血清白蛋白的百分比來表示GA水平，去除血清白蛋白水平對檢測結(jié)果的影響，反映過去2～3周的血糖控制水平，其比HbA_1c更快速、更清晰地反映血糖控制情況，更快地證實(shí)糖尿病治療的效果^[14]。因此，對于此類血紅蛋白異常的患者，我們推薦使用GA等替代指標(biāo)監(jiān)測和評估血糖水平。

案例總結(jié)

由于HbTakasago 變異和患者HbA_1C異常原因未得到充分認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致無法準(zhǔn)確解釋此異常結(jié)果的原因。當(dāng)工作中發(fā)現(xiàn)異常的HPLC色譜圖時(shí)，檢驗(yàn)人員有必要與臨床醫(yī)生溝通。鑒于其遺傳性，必須充分認(rèn)識(shí)到有效篩查異常血紅蛋白病對于提高人群質(zhì)量的重要意義。

專家點(diǎn)評

張玫四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科副主任技師

中國2型糖尿病防治指南（2020版）已將糖化血紅蛋白作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，臨床上應(yīng)充分了解影響糖化血紅蛋白的影響因素。該病例報(bào)道了由于變異體導(dǎo)致HPLC法檢測糖化血紅蛋白異常增高的案例，難能可貴的是，作者發(fā)現(xiàn)了家系中也存在此變異體，提示患者家人也應(yīng)注意此干擾的存在。

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來源：檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)