本文轉(zhuǎn)載自檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)，文章來源于Nature Portfolio ，作者Nature Portfolio
原文作者：Megan Scudellari
研究人員正在努力剖析新冠病毒的生命周期，看看它有哪些逃逸免疫系統(tǒng)的招數(shù)。
新冠病毒（SARS-CoV-2）有著很不一般的“糖衣”。“太驚人了�！盧ommie Amaro盯著她為新冠病毒標(biāo)志性刺突蛋白做的計(jì)算機(jī)模擬說道。這些刺突蛋白從新冠病毒的表面突起，包裹在聚糖（glycan）這種糖分子里。“如果它包裹在這些聚糖中，那幾乎就無法識(shí)別�！奔又荽髮W(xué)圣迭戈分校的計(jì)算生物物理化學(xué)家Amaro說。
新冠病毒（SARS-CoV-2）結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)模擬。來源：Janet Iwasa, University of Utah為了偽裝，許多病毒都會(huì)用聚糖包裹表面蛋白，就像披著羊皮的狼，逃過人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。去年，Amaro的實(shí)驗(yàn)小組與合作者基于結(jié)構(gòu)和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，利用超級(jí)計(jì)算機(jī)進(jìn)行逐原子渲染，對(duì)這層“羊皮”進(jìn)行了迄今精度最高的可視化。2020年3月22日，她在推特上發(fā)布了模擬結(jié)果。還不到一個(gè)小時(shí)，一位研究人員在評(píng)論中問道，從刺突蛋白頂部突出的無包裹裸露環(huán)狀結(jié)構(gòu)是什么？Amaro被問倒了。但10分鐘后，得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的結(jié)構(gòu)生物數(shù)學(xué)家Jason McLellan回復(fù)道，這個(gè)裸露的環(huán)狀結(jié)構(gòu)是一個(gè)受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD），是刺突蛋白與人細(xì)胞表面受體結(jié)合的三個(gè)區(qū)域之一（見“藏起來的刺突蛋白”）。
來源：Structural image from Lorenzo Casalino, Univ. California, San Diego (Ref. 1); Graphic: Nik Spencer/Nature
在Amaro的模擬中，當(dāng)RBD上升到這團(tuán)聚糖的頂部時(shí)，兩個(gè)聚糖會(huì)突然將其鎖住，就像自行車的撐腳架一樣。如果Amaro改變計(jì)算機(jī)模型中的聚糖，RBD就會(huì)倒塌。McLellan的團(tuán)隊(duì)設(shè)法在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了同樣的實(shí)驗(yàn)。到2020年6月，這些合作者已經(jīng)報(bào)道稱，改變這兩個(gè)聚糖會(huì)降低刺突蛋白與人細(xì)胞受體的結(jié)合力[1]——之前從未在冠狀病毒中發(fā)現(xiàn)過這種作用，McLellan說。剪掉這兩個(gè)聚糖或能降低新冠病毒的感染性，Amaro說，可惜研究人員尚未找到這么做的方法。自新冠疫情出現(xiàn)以來，研究人員已經(jīng)對(duì)該病毒如何感染細(xì)胞有了詳盡的認(rèn)識(shí)。通過解析整個(gè)感染過程，研究人員希望憑借改良的療法或疫苗抑制感染，同時(shí)搞清楚Delta等最新毒株的傳播力為何會(huì)上升。過去19個(gè)月的不懈努力，加之?dāng)?shù)十年的冠狀病毒研究，我們正逐漸解開新冠病毒是如何一步步侵入人體細(xì)胞的。研究人員確定了新冠病毒能以出人意料的力量抓住人體細(xì)胞，而后立即遁形的關(guān)鍵適應(yīng)機(jī)制。隨后，新冠病毒離開細(xì)胞時(shí)又會(huì)使出關(guān)鍵一招，令其病毒顆粒能繼續(xù)感染更多人體細(xì)胞。這是新冠病毒用來迅速傳播、奪人性命的一些招數(shù)。帝國理工學(xué)院病毒學(xué)家Wendy Barclay說：“這是新冠病毒難以遏制的原因�！�
來源：Hui (Ann) Liu, Univ. Utah; 圖：Nik Spencer/Nature
一切從刺突蛋白開始。每個(gè)新冠病毒顆粒（virion）的表面有24-40個(gè)任意排列的刺突蛋白，這些刺突蛋白是病毒與人細(xì)胞融合的關(guān)鍵[2]。與流感病毒等其他病毒表面的剛性融合蛋白相比，新冠病毒的刺突蛋白非常靈活，能在三個(gè)點(diǎn)像鉸鏈一樣活動(dòng)，德國馬克斯·普朗克生物物理學(xué)研究所生物化學(xué)家Martin Beck和同事在2020年8月發(fā)表的一項(xiàng)研究中指出[3]。如此一來，刺突蛋白就能任意掉頭、搖擺、轉(zhuǎn)動(dòng)，這有利于它對(duì)細(xì)胞表面進(jìn)行掃視，或是用多個(gè)刺突蛋白與一個(gè)人體細(xì)胞相結(jié)合。目前其他冠狀病毒尚無類似實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，但由于刺突蛋白序列在演化上高度保守，可以推測所有冠狀病毒都具有這一特點(diǎn)，Beck說。
新冠病毒顆粒的冷凍電鏡斷層掃描成像。（比例尺30納米。）來源：B. Turoňová et al./Science
研究人員在疫情早期就證實(shí)了新冠病毒刺突蛋白的RBD能與ACE2受體結(jié)合。ACE2受體是一種常見的蛋白，廣泛分布于人類喉部和肺部的大部分細(xì)胞表面。這個(gè)受體還是導(dǎo)致嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征的SARS病毒（SARS-CoV）的入胞點(diǎn)。但是，新冠病毒與ACE2的親和力更好，估計(jì)是SARS病毒的2-4倍[4]，這是因?yàn)镽BD的多種變化能穩(wěn)定其與病毒結(jié)合的熱點(diǎn)位置[5]。危險(xiǎn)的新冠病毒變異株容易在刺突蛋白的S1亞基上攜帶突變，S1亞基包含RBD，并負(fù)責(zé)病毒與ACE2受體的結(jié)合（刺突蛋白的S2亞基則能促進(jìn)病毒外膜與宿主細(xì)胞膜的融合。）以Alpha變異株為例，它在刺突蛋白序列上有10個(gè)突變，導(dǎo)致RBD更有可能保持“向上”的狀態(tài)[6]�！斑@能讓病毒更易進(jìn)入細(xì)胞�！泵绹笨_來納州杜克人類疫苗研究所的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Priyamvada Acharya說。Acharya正在研究刺突蛋白的突變。目前Delta變異株正在世界各地傳播，它在S1亞基上有多個(gè)突變，包括RBD上的3個(gè)突變，這3個(gè)突變似乎不僅能提高RBD與ACE2的親和力，還能提高其逃逸免疫系統(tǒng)的能力[7]。病毒刺突蛋白與ACE2結(jié)合后，宿主細(xì)胞表面的其他蛋白就會(huì)啟動(dòng)病毒外膜與細(xì)胞膜融合的過程（見“病毒入胞近景”）。
來源：Janet Iwasa, Univ. Utah;圖：Nik Spencer/Nature
SARS病毒會(huì)利用兩個(gè)宿主蛋白酶中的一個(gè)入胞：TMPRSS2（讀作tempress two）或組織蛋白酶L。TMPRSS2的入胞途徑更快，但SARS病毒經(jīng)常通過核內(nèi)體侵入，核內(nèi)體是一種脂質(zhì)包裹的囊泡，這個(gè)途徑依賴組織蛋白酶L。不過，如果病毒顆粒從這一途徑進(jìn)入，就會(huì)被抗病毒蛋白逮個(gè)正著。新冠病毒之所以不同于SARS病毒，就在于它能更快地利用TMPRSS2。TMPRSS2是呼吸道細(xì)胞表面大量存在的一種酶。TMPRSS2會(huì)先酶切刺突蛋白S2亞基上的一個(gè)位點(diǎn)[8]。這個(gè)剪切點(diǎn)會(huì)暴露一串疏水性氨基酸，暴露后的疏水性氨基酸會(huì)迅速嵌入最近的膜中——即宿主細(xì)胞膜。隨后，展開的刺突蛋白會(huì)折疊起來，像拉鏈一樣，迫使病毒外膜與細(xì)胞膜融合。
新冠病毒與細(xì)胞融合過程的動(dòng)畫展示。來源：Janet Iwasa, University of Utah
隨后，新冠病毒將基因組直接注射到宿主細(xì)胞內(nèi)。通過采取這種彈簧式的侵入方式，新冠病毒比SARS病毒的感染更快，而且不會(huì)被核內(nèi)體逮住，Barclay和她在英國帝國理工學(xué)院的同事在4月發(fā)表的一項(xiàng)研究中描述道[9]。新冠病毒能利用TMPRSS2實(shí)現(xiàn)快速入胞，解釋了為何瘧疾藥物氯喹一開始在實(shí)驗(yàn)室研究中表現(xiàn)良好，但在治療COVID-19的臨床試驗(yàn)中無效[10]。原來氯喹利用的細(xì)胞完全依賴組織蛋白酶實(shí)現(xiàn)核內(nèi)體侵入�！靶鹿诓《驹谌祟悮獾乐袀鞑ズ蛷�(fù)制時(shí)不會(huì)用到核內(nèi)體，所以氯喹這種核內(nèi)體干擾藥物在真實(shí)人體中效果就不大了。”Barclay說。這一發(fā)現(xiàn)還指出，蛋白酶抑制劑是一種很有希望的治療選項(xiàng)，可以防止病毒利用TMPRSS2、組織蛋白酶L或其他蛋白酶進(jìn)入宿主細(xì)胞。camostat mesylate是一種TMPRSS2抑制劑，日本已將其批準(zhǔn)用于治療胰腺炎。這種抑制劑能阻斷病毒進(jìn)入肺部細(xì)胞[8]，但無法在初步臨床試驗(yàn)中提高病人的治療轉(zhuǎn)歸[11]。“依我看，我們應(yīng)當(dāng)將這種蛋白酶抑制劑作為廣譜抗病毒藥物，防止新的疾病發(fā)展為大流行，將其遏制在萌芽階段。”德國靈長類研究中心感染生物學(xué)部主任Stefan Pöhlmann說。Pöhlmann領(lǐng)導(dǎo)開展了ACE2結(jié)合和TMPRSS2途徑的研究。接下來的感染步驟就沒那么清晰了。“進(jìn)入細(xì)胞之后就有很多黑箱。不確定性和各種假說也更多了�！泵绹q他大學(xué)的化學(xué)家Janet Iwasa說。Iwasa正在制作一個(gè)解釋新冠病毒生命周期的帶注釋的動(dòng)畫。就在新冠病毒將RNA基因組注射到宿主細(xì)胞后，細(xì)胞質(zhì)核糖體會(huì)將兩個(gè)病毒RNA片段翻譯成氨基酸長鏈，這些氨基酸長鏈再被切割出16個(gè)蛋白質(zhì)，包括許多參與RNA合成的蛋白質(zhì)。隨后會(huì)產(chǎn)生更多的RNA，這些RNA編碼26個(gè)已知的病毒蛋白，包括用來制造新病毒顆粒的結(jié)構(gòu)蛋白（比如刺突蛋白）和其他協(xié)助蛋白。這樣，病毒就能大量產(chǎn)生其自身的信使RNA（mRNA）拷貝，但它還需要細(xì)胞機(jī)器來將這些mRNA翻譯成蛋白質(zhì)。新冠病毒有很多將細(xì)胞機(jī)器占為己用的策略。病毒學(xué)家Noam Stern-Ginossar和她在以色列魏茨曼科學(xué)研究所的團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了新冠病毒抑制宿主mRNA翻譯、促進(jìn)自身mRNA翻譯的三種機(jī)制。雖然這三種機(jī)制并非新冠病毒所獨(dú)有，但這些作用的結(jié)合、速度和程度看來確實(shí)是獨(dú)一無二的，Stern-Ginossar說。第一，新冠病毒會(huì)清除競爭對(duì)手：病毒蛋白Nsp1是新冠病毒抵達(dá)時(shí)首先被翻譯的蛋白之一，它會(huì)把宿主蛋白質(zhì)招募起來，系統(tǒng)性地切割所有不帶病毒標(biāo)記的細(xì)胞mRNA。如果Stern-Ginossar的團(tuán)隊(duì)將同樣的病毒標(biāo)記放在宿主mRNA的末端，這個(gè)mRNA就不會(huì)被切割[12]。第二，感染會(huì)讓細(xì)胞內(nèi)全部蛋白質(zhì)翻譯減少70%。Nsp1依然是搗蛋分子，這一次它能阻斷核糖體的入胞渠道，讓mRNA無法進(jìn)入，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別得出了以上結(jié)論[13,14]。剩下不多的翻譯能力全被用來翻譯病毒RNA，Stern-Ginossar說。第三，新冠病毒會(huì)關(guān)閉細(xì)胞的預(yù)警系統(tǒng)。這有很多方式，但Stern-Ginossar的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了新冠病毒的一個(gè)明確機(jī)制：病毒讓細(xì)胞mRNA無法離開細(xì)胞核，包括提醒免疫系統(tǒng)注意感染的蛋白質(zhì)的指令。另一個(gè)團(tuán)隊(duì)證實(shí)了這個(gè)結(jié)果，再次將矛頭指向Nsp1：這個(gè)蛋白似乎會(huì)阻塞離開細(xì)胞核的通道，一個(gè)不讓逃走[15]。由于基因轉(zhuǎn)錄本無法離開細(xì)胞核，因此受感染的細(xì)胞不會(huì)釋放許多干擾素——干擾素是提醒免疫系統(tǒng)注意病毒的信號(hào)蛋白。新冠病毒關(guān)閉這一預(yù)警系統(tǒng)的速度尤其快：和其他呼吸道病毒相比，包括SARS病毒和呼吸道合胞病毒，新冠病毒感染后誘導(dǎo)的干擾素水平顯著降低[16]。今年6月，研究人員報(bào)道了Alpha變異株的突變似乎能更有快地減少干擾素的產(chǎn)生[17]。“新冠病毒明顯是個(gè)動(dòng)作很快的病毒，具有非常獨(dú)特的能力，能從源頭上擾亂免疫系統(tǒng)識(shí)別病毒和抵抗感染的能力。”Stern-Ginossar說。等到免疫系統(tǒng)真正發(fā)現(xiàn)有病毒時(shí)，病毒數(shù)量已經(jīng)太多了，致使免疫應(yīng)答蛋白有時(shí)會(huì)比平常更快地充斥在血液中，而這可能對(duì)人體有害。臨床醫(yī)生在疫情很早就發(fā)現(xiàn)，有些發(fā)展成重癥的COVID-19患者除了受到病毒本身的襲擊外，過度激活的免疫應(yīng)答也造成了一定傷害。一些經(jīng)證明有效的療法專門抑制這種免疫應(yīng)答。新冠病毒接管宿主細(xì)胞翻譯后，它就開始喧賓奪主了，朝著有利自己的方向大肆改造細(xì)胞內(nèi)部和表面。首先，一些新制造的刺突蛋白會(huì)抵達(dá)宿主細(xì)胞表面，突破宿主細(xì)胞膜。它們還會(huì)在那里激活一條宿主鈣離子通道，在細(xì)胞表面分泌一層脂肪膜——肌肉細(xì)胞等自然融合的細(xì)胞上也會(huì)發(fā)現(xiàn)這種膜。這時(shí)，受感染細(xì)胞與表達(dá)ACE2的相鄰細(xì)胞融合，發(fā)展為最多包含20個(gè)細(xì)胞核的單個(gè)大呼吸道細(xì)胞。
表達(dá)新冠病毒刺突蛋白（綠色）的細(xì)胞內(nèi)可見融合細(xì)胞結(jié)構(gòu)（合胞體）。藍(lán)色為細(xì)胞核，紅色為細(xì)胞骨架。來源：Mauro Giacca
這些融合結(jié)構(gòu)被稱為合胞體（syncytia），HIV和單純皰疹病毒等病毒感染會(huì)誘導(dǎo)形成合胞體，但SARS病毒就不會(huì)，倫敦國王學(xué)院的分子生物學(xué)家Mauro Giacca說。Giacca領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在4月發(fā)表了這項(xiàng)研究結(jié)果[18]。他的假設(shè)是，形成合胞體能讓受感染細(xì)胞存活更長時(shí)間，制造更多病毒顆粒�！斑@不是一個(gè)會(huì)肇事逃逸的病毒�！彼f�！八鼤�(huì)一直存在�！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院研究員孫強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo)的另一支團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染的一些細(xì)胞甚至?xí)c淋巴細(xì)胞形成合胞體，淋巴細(xì)胞是人體自身的免疫細(xì)胞[19]。這其實(shí)是腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，而非病毒的機(jī)制，提示我們受感染細(xì)胞會(huì)抓住周圍的免疫細(xì)胞并與之融合，輕而易舉地逃過免疫系統(tǒng)的偵查。細(xì)胞內(nèi)部的變化就更多了。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是參與蛋白合成與轉(zhuǎn)運(yùn)的平面膜系統(tǒng)，和其他冠狀病毒一樣，新冠病毒會(huì)將又長又細(xì)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)變成一個(gè)具有雙層膜的球體，就好像內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在吹泡泡一樣。這些雙層膜囊泡（DMVs）或許能為病毒RNA提供一個(gè)復(fù)制和翻譯的避風(fēng)港，保護(hù)其不被細(xì)胞內(nèi)的天然免疫傳感器發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然，這個(gè)假說仍有待驗(yàn)證。參與制造DMVs的蛋白或許是很好的藥物靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儗?duì)病毒復(fù)制好像起著不可或缺的作用。比如，TMEM41B這種宿主蛋白必須被用來調(diào)動(dòng)膽固醇和其他脂質(zhì)來擴(kuò)大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，以便所有病毒成分都能進(jìn)入其中[20]�！鞍裈MEM41B拿走會(huì)對(duì)感染產(chǎn)生很大影響�！眳⑴c這項(xiàng)研究的得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部的新冠病毒研究員Vineet Menachery說。此外，新冠病毒跨膜蛋白Nsp3也可作為藥物靶點(diǎn)：它會(huì)在DMVs上形成冠狀孔，將制造好的病毒RNA轉(zhuǎn)運(yùn)出去[21]。大部分具有外層膜（即包膜）的病毒獲得這一特征的方式是直接在細(xì)胞邊緣組裝，并在離開的路上選擇一些細(xì)胞自己的質(zhì)膜。但新制造好的冠狀病毒蛋白會(huì)選擇另一個(gè)途徑。多年來的證據(jù)已經(jīng)表明，冠狀病毒會(huì)通過高爾基復(fù)合體轉(zhuǎn)出細(xì)胞。高爾基復(fù)合體是具有郵局功能的細(xì)胞器，能將分子包在膜內(nèi)，運(yùn)送至細(xì)胞其他部位。病毒會(huì)在那里從高爾基體膜形成一個(gè)脂質(zhì)包膜；新形成的病毒顆粒再在高爾基囊泡中轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，并分泌到胞外，美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)病毒學(xué)家、生物學(xué)家Carolyn Machamer說。Machamer研究冠狀病毒已經(jīng)有30年了。但在去年12月，美國國家心臟、肺和血液研究所的細(xì)胞生物學(xué)家Nihal Altan-Bonnet和她的同事報(bào)道，他們發(fā)現(xiàn)了冠狀病毒會(huì)通過溶酶體離開細(xì)胞——溶酶體是細(xì)胞的垃圾桶，擁有很多能分解細(xì)胞成分的酶[22]。阻斷基于高爾基體的分泌途徑似乎不會(huì)影響釋放的感染病毒數(shù)量，Altan-Bonnet說。她團(tuán)隊(duì)的證據(jù)[22]顯示，病毒蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出芽形成包膜，再占用溶酶體離開細(xì)胞。目前，該團(tuán)隊(duì)正在檢測阻斷溶酶體出胞過程的抑制劑是否能成為潛在的抗病毒藥物。無論是通過高爾基體還是溶酶體離開細(xì)胞，都比通過質(zhì)膜出芽要慢、效率也更低，所以研究人員不明白新冠病毒為什么會(huì)這么做。Machamer推測，相比質(zhì)膜，來自高爾基體或溶酶體的包膜的脂質(zhì)組成好像對(duì)新冠病毒更有利�！叭绻覀兡芨玫乩斫膺@個(gè)部分，就有很大的機(jī)會(huì)找到新的抗病毒療法�！彼f。在離開細(xì)胞時(shí)，還有一步讓這個(gè)病毒成為傳染王：在有5個(gè)氨基酸的位點(diǎn)進(jìn)行快速切割能讓該病毒準(zhǔn)備好攻擊下一個(gè)目標(biāo)。其他冠狀病毒在刺突蛋白S1和S2亞基的連接處只有一個(gè)精氨酸，新冠病毒卻有5個(gè)連著的氨基酸：脯氨酸、精氨酸、精氨酸、丙氨酸、精氨酸。“由于這個(gè)位點(diǎn)非常特殊，我們就盯著它，最后發(fā)現(xiàn)這個(gè)位點(diǎn)確實(shí)是侵入肺部細(xì)胞的關(guān)鍵。”Pöhlmann說。2020年5月，他和同事報(bào)道了名為弗林（furin）的宿主細(xì)胞蛋白能識(shí)別并切割這個(gè)氨基酸鏈，而且這種切割對(duì)于新冠病毒快速進(jìn)入人肺部細(xì)胞是“至關(guān)重要的”[23]。這不是研究人員第一次在病毒上發(fā)現(xiàn)弗林切割位點(diǎn)；致病性很高的禽流感病毒也有這個(gè)位點(diǎn)，Barclay說。當(dāng)一位同事把培養(yǎng)的自然失去弗林切割位點(diǎn)的新冠病毒變異株給到Barclay時(shí)，她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)感染該毒株的雪貂比感染大流行毒株的雪貂脫落的病毒顆粒更少，而且不會(huì)將病毒傳給周圍的動(dòng)物[9]。正當(dāng)Barclay的團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備在2020年9月的預(yù)印本論文中報(bào)道該結(jié)果時(shí)，荷蘭的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，擁有完整弗林切割位點(diǎn)的冠狀病毒進(jìn)入人氣道細(xì)胞的速度比沒有弗林切割位點(diǎn)的更快[24]。研究人員推測弗林會(huì)在病毒顆粒組裝過程中或是釋放前切割該位點(diǎn)。這個(gè)時(shí)間點(diǎn)解釋了新冠病毒為何會(huì)通過高爾基體或溶酶體離開細(xì)胞，芝加哥洛約拉大學(xué)的病毒學(xué)家Tom Gallagher說�！斑@個(gè)病毒一經(jīng)組裝就會(huì)移動(dòng)到周圍都是弗林蛋白酶的細(xì)胞器中。”通過剪切S1和S2亞基之間的連接鍵，弗林酶切讓病毒顆粒的刺突蛋白松開，以便它們?cè)谶M(jìn)入細(xì)胞時(shí)對(duì)TMPRSS2的二次切割產(chǎn)生反應(yīng)，這次切割暴露出的疏水性區(qū)域會(huì)快速將自己嵌入宿主細(xì)胞膜內(nèi)，Gallagher說。如果刺突蛋白沒有被弗林蛋白預(yù)先切開——有時(shí)也不會(huì)被切開——它們就會(huì)繞開TMPRSS2，通過更慢的核內(nèi)體途徑進(jìn)入細(xì)胞，或是根本不進(jìn)入細(xì)胞。Alpha和Delta變異株的弗林切割位點(diǎn)都發(fā)生了變化。Alpha變異株將本來的脯氨酸替換成組氨酸（P681H）；Delta變異株則替換成了精氨酸（P681R）。這兩個(gè)變化都會(huì)減少序列的酸性；而且氨基酸鏈堿性越強(qiáng)，它們被弗林識(shí)別切割的效果也更好，Barclay說�！拔覀兊募僭O(shè)是，這體現(xiàn)出新冠病毒的傳遞能力增強(qiáng)了。”更多弗林酶切意味著更多刺突蛋白準(zhǔn)備好進(jìn)入人體細(xì)胞。SARS病毒只有不到10%的刺突蛋白做好了這種準(zhǔn)備，Menachery說。Menachery的實(shí)驗(yàn)小組一直在量化這些做好準(zhǔn)備的刺突蛋白，但研究成果尚未發(fā)表。對(duì)新冠病毒來說，這個(gè)比例上升至50%，而Alpha毒株超過了50%，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在傳染性很強(qiáng)的Delta毒株中，75%以上的刺突蛋白準(zhǔn)備好繼續(xù)感染人體細(xì)胞。科研界其實(shí)才剛剛開始理解新冠病毒。一些關(guān)鍵的未知數(shù)還包括：與每個(gè)刺突蛋白結(jié)合所需的ACE2受體數(shù)量；S2位點(diǎn)究竟是何時(shí)被TMPRSS2切割的；病毒外膜與細(xì)胞膜融合所需的刺突蛋白數(shù)量，McLellan說，而這些還只是入胞的問題。2020年4月，加州大學(xué)舊金山分校的一個(gè)團(tuán)隊(duì)鑒定出了新冠病毒與人類蛋白質(zhì)相互作用的至少332種方式[25]。想要趕上這個(gè)快速變異的病毒很不容易。但專家一致認(rèn)為，迄今發(fā)現(xiàn)的主要是變異與病毒傳播速度的相關(guān)性，而不是與病毒對(duì)宿主傷害的相關(guān)性。7月的一項(xiàng)研究報(bào)道，Delta變異株在肺部和喉部的生長速度比之前的變異株快很多[26]。但是，現(xiàn)在還不確定Delta攜帶的突變?nèi)绾我赃@種方式為其毒力加碼，Stern-Ginossar說，“許多實(shí)驗(yàn)室正在竭力回答這些問題�！�【參考文獻(xiàn)】
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原文以How the coronavirus infects cells — and why Delta is so dangerous標(biāo)題發(fā)表在2021年7月28日的《自然》的新聞特寫版塊上
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doi: 10.1038/d41586-021-02039-y
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