本文轉(zhuǎn)載自臨床肝膽病雜志 檢驗視界網(wǎng)
已知HBsAg清除與慢性乙型肝炎(CHB)患者預(yù)后改善顯著相關(guān)，但不論是自然狀態(tài)下或者抗病毒治療下都僅有極少數(shù)的慢性感染者會發(fā)生HBsAg清除。因此，分析HBsAg清除的影響因素，不僅有助于了解HBV感染自然轉(zhuǎn)歸的機制，同時對如何實現(xiàn)CHB的臨床治愈也有一定的借鑒意義。
無論是HBsAg的自發(fā)性清除還是通過藥物治療實現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，均可顯著降低慢性HBV感染者的失代償期肝硬化、肝衰竭等終末期肝病和肝癌的發(fā)病風(fēng)險，改善CHB患者的遠(yuǎn)期結(jié)局。并且患者在獲得HBsAg清除后病毒重新激活率低，具有良好的持久性。然而，慢性HBV感染者中很少發(fā)生HBsAg清除。有研究顯示，HBsAg年自發(fā)清除率僅為1.17%；使用干擾素、核苷(酸)類似物(NAs)等藥物抗病毒治療的患者，其HBsAg年清除率也僅為0.65%~1.8%。即使這樣，研究仍提示長期堅持抗病毒治療有助于HBsAg清除率的提升。5、10、15年累積清除率隨觀察時間呈遞增趨勢，分別為4.03%、8.16%、17.99%。
2.影響慢性HBV感染患者血清HBsAg自發(fā)清除的因素
既往研究指出，高加索人種相較于亞洲人群更易獲得HBsAg清除；而與HBV基因B、C型相比，感染基因A、D型的患者更易獲得HBsAg清除。除此之外，HBsAg基線水平低、年遞減幅度高是其自發(fā)清除的獨立影響因素。HBeAg陰轉(zhuǎn)后，血清HBsAg的快速下降也能更好地預(yù)測HBsAg的自發(fā)清除。值得注意的是，在HBeAg陰性攜帶狀態(tài)的慢性感染者中，HBsAg自發(fā)清除人群中出現(xiàn)ALT短暫升高的比例遠(yuǎn)高于未自發(fā)清除者(12.2%vs3.6%)。但也有研究指出，基線ALT水平正常的非活動性攜帶者更易獲得HBsAg自發(fā)清除。這種不一致性是否是因隊列構(gòu)成的差異或觀察方式的不同所致，仍有待探討。
年齡與血清HBsAg自發(fā)清除率呈正相關(guān)。研究表明，＜30歲的攜帶者中HBsAg年清除率為0.77%，而30~39歲、40~49歲和≥50歲的攜帶者的年清除率分別為1.07%、1.65%和1.83%。這一HBsAg清除率隨著年齡增長而增加的現(xiàn)象或許與宿主對HBV感染更為長久的免疫作用有關(guān)。另有研究認(rèn)為，基線或隨訪期間發(fā)生肝硬化與HBsAg自發(fā)清除率顯著相關(guān)，但也有研究顯示二者之間并無相關(guān)性�？紤]到年齡＞50歲和男性是HBsAg轉(zhuǎn)陰患者發(fā)生肝癌的2個獨立危險因素，而從HBsAg清除中受益最大的年輕患者的自發(fā)清除可能性更低，應(yīng)盡早開展抗病毒治療以追求早期臨床治愈；而對于已進展為肝硬化或年齡＞50歲的CHB男性患者，即使HBsAg已經(jīng)陰轉(zhuǎn)，也仍需密切監(jiān)測HCC發(fā)生。
3.抗病毒治療下影響CHB患者血清HBsAg清除的因素
研究提示，基線時HBeAg陰性和陽性患者間的HBsAg清除率有顯著差異(1.33% vs 0.40%)，且基線時HBV DNA和HBsAg的水平低也有利于HBsAg清除。治療后HBsAg快速下降是HBsAg清除的預(yù)測因素。此外，宿主免疫可通過溶細(xì)胞和非溶細(xì)胞2種機制發(fā)揮抗病毒作用，前者多伴有肝臟炎癥發(fā)生。治療前較高的肝壞死性炎癥評分更利于HBsAg清除，較高的炎癥活動度與更好的病毒學(xué)應(yīng)答相關(guān)。值得關(guān)注的是，盡管有研究認(rèn)為抗病毒治療后HBsAg清除與基線ALT水平無關(guān)，但抗病毒治療期間和停藥后血清ALT升高可以預(yù)測后續(xù)HBsAg清除。總之，接受抗病毒治療的患者若HBeAg陰性、基線HBV DNA和HBsAg水平低、反應(yīng)肝臟炎癥損傷的ALT活性升高均與患者能否獲得HBsAg清除有關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者達到亞太停藥標(biāo)準(zhǔn)后停止治療，肝炎復(fù)發(fā)但未再治療患者的HBsAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于再治療者，這也提示了宿主免疫在HBsAg清除中的作用�？紤]到停藥后肝炎復(fù)發(fā)以及發(fā)展為肝功能失代償甚至死亡的風(fēng)險較高，停藥后定期隨訪和肝炎復(fù)發(fā)后治療時機的選擇至關(guān)重要。
4.慢性HBV感染患者HBsAg清除與宿主免疫應(yīng)答間的關(guān)聯(lián)
對HBsAg陰轉(zhuǎn)患者的單核細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，樹突狀細(xì)胞可能在HBsAg清除中起著關(guān)鍵作用。同時，HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答在病毒清除中起著重要作用。特異性CD4+T淋巴細(xì)胞在CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答和功能性B淋巴細(xì)胞抗體產(chǎn)生中都起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。在HBV攜帶者中甚至在“治愈”的患者中使用B淋巴細(xì)胞耗竭藥物(利妥昔單抗)可以誘導(dǎo)HBV重新激活，表明B淋巴細(xì)胞通過分泌HBsAg中和性抗體在HBV感染清除中起著至關(guān)重要的作用。此外，研究報道自然殺傷(NK)細(xì)胞功能增強也與NAs鞏固治療停藥后HBsAg血清清除有關(guān)。近期一項研究結(jié)果顯示，降低小鼠肝內(nèi)HBsAg水平能夠顯著增強HBV治療性疫苗的療效，促進HBsAg轉(zhuǎn)陰和病毒清除，提示肝臟原位病毒抗原清除可能才是HBV特異性免疫應(yīng)答恢復(fù)的關(guān)鍵。
整合的病毒DNA含有完整的HBsAg開放閱讀框及其調(diào)控元件，可持續(xù)產(chǎn)生HBsAg。由于其并非來自病毒cccDNA，靶向病毒復(fù)制過程的NAs藥物及核衣殼抑制劑等對此往往無效，而干擾素治療則有助于宿主免疫清除具有功能性整合病毒DNA的感染肝細(xì)胞。因此，對于NAs經(jīng)治的某些特定優(yōu)勢應(yīng)答人群，NAs聯(lián)合或序貫具有免疫調(diào)節(jié)作用的PEG-IFN進行治療可顯著提高患者的HBsAg陰轉(zhuǎn)率。盡管目前現(xiàn)有一線藥物的轉(zhuǎn)換、聯(lián)合及序貫治療在一定程度上提高了血清HBsAg清除，但與臨床治愈的需求仍有很大差距。
核酸聚合物是一類新型的廣譜抗病毒化合物，通過抑制感染的肝細(xì)胞釋放HBsAg，或可有助于使慢性HBV感染者獲得HBsAg清除。近期新藥臨床研究顯示，在TDF聯(lián)合PEG-IFN中加入核酸聚合物，HBsAg清除率在治療期間和治療后均顯著增加。反義寡核苷酸新藥(ISIS505358/GSK3228836和RO7062931)可顯著降低HBsAg水平，并且與NAs聯(lián)合治療時HBsAg平均下降幅度更大。在免疫調(diào)節(jié)藥物的研發(fā)方面，口服Toll樣受體8激動劑(selgantolimod)48周時可使5%的患者達到HBsAg清除。此外，有報道顯示，一種高親和力結(jié)合T淋巴細(xì)胞抗原受體和CD3(ScFv)激活T淋巴細(xì)胞的雙特異性分子(ImmTAV)能夠有效、快速和特異性地清除感染HBV的肝細(xì)胞。
令人欣慰的是，當(dāng)CHB患者HBsAg清除后，其持久性可維持在較高水平且復(fù)發(fā)率較低，HBV感染相關(guān)的終末期肝病及肝癌的發(fā)生風(fēng)險也大幅下降。有報道認(rèn)為，基于IFNα治療獲得HBsAg清除的患者再鞏固治療12周以上可提高HBsAg清除的持久性，且伴隨著抗-HBs的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，抗體水平越高，復(fù)發(fā)反彈的風(fēng)險越低。除了抗-HBs外，停藥時患者血清抗-HBc水平也是預(yù)測復(fù)發(fā)的獨立相關(guān)因素。而且，當(dāng)患者HBsAg陰轉(zhuǎn)時血清HBV RNA陽性也是臨床治愈患者停藥后發(fā)生HBsAg復(fù)陽的風(fēng)險因素。
由于HBV復(fù)雜的生命周期以及病毒抗原對宿主免疫的抑制作用，慢性HBV感染者的HBsAg自發(fā)清除率較低，而現(xiàn)有抗病毒藥物清除HBsAg的作用也非常有限。通過研究這些可影響HBsAg清除的病毒和宿主因素，有助于探究能夠有效清除HBsAg的新藥物、新舉措。在期待新藥研發(fā)取得進展的同時，如何基于現(xiàn)有藥物優(yōu)化治療方案以提高患者HBsAg清除率及降低HBsAg清除后的反彈和復(fù)發(fā)，也應(yīng)成為今后一段時間內(nèi)重要的研究方向。參考文獻
[1]段金偉,張鵬,張婧,曾婉嘉,魯鳳民.慢性HBV感染人群血清HBsAg清除的影響因素及其臨床意義[J].臨床肝膽病雜志,2021,37(7):1682-1685.
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來源 ：臨床肝膽病雜志
