本文轉(zhuǎn)載自檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)
苔絲·安德拉德可能是這個(gè)世界上為數(shù)不多的不會(huì)被新冠病毒感染的人。她的丈夫因感染新冠被送進(jìn)ICU，她和丈夫在家相處時(shí)從不戴口罩。她還與多名新冠確診者有密切接觸的經(jīng)歷，但她至今未被感染。“苔絲的兩次經(jīng)歷說(shuō)明，有些人或攜帶特殊基因、能免于感染。那么，找到這些基因，是否就等于找到戰(zhàn)勝新冠病毒的方法？”美國(guó)健康新聞網(wǎng)站STAT報(bào)道。
“那天，我和丈夫一起上樓。踏上最后一級(jí)臺(tái)階時(shí)，他突然癱倒在地�！碧z·安德拉德回憶，那是2020年6月的一天。她趕緊翻出便攜式脈搏血氧儀，套在丈夫指尖上�！八诎l(fā)燒。設(shè)備提示，比晨起時(shí)，血氧水平下降8個(gè)點(diǎn)。”苔絲看過(guò)一些研究，知道低血氧或是新冠病毒感染、發(fā)展至重癥的主要癥狀。而購(gòu)買血氧儀是為“防萬(wàn)一”，在家自我監(jiān)測(cè)、及早發(fā)現(xiàn)。很快，其夫埃里克的血氧飽和度跌破90%�！安荒茉俚攘�。我打了急救電話。”苔絲說(shuō)，入院后的CT顯示，埃里克肺部出現(xiàn)多個(gè)小斑片影、局灶性磨玻璃影。這意味著肺部有嚴(yán)重感染。后期接觸史調(diào)查表明，埃里克在出現(xiàn)癥狀前7天，曾去朋友家做客。而朋友已先于他，被確診感染新冠。
埃里克很快被轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，接受機(jī)械通氣。病情穩(wěn)定后，他突發(fā)血栓，出院時(shí)間一再延遲。“值得注意的是苔絲。她和丈夫非常恩愛(ài)。在家時(shí)，兩人從不戴口罩，睡一張床，有很多親密動(dòng)作。但苔絲的兩次新冠核酸結(jié)果都呈陰性�！盨TAT報(bào)道。這不是苔絲唯一一次暴露于新冠病毒的威脅下。她曾應(yīng)邀赴巴西圣保羅大學(xué)參會(huì)。會(huì)后，多人被確診感染，有幾人與苔絲密切接觸。但苔絲的核酸結(jié)果始終為陰。“這不僅僅是運(yùn)氣問(wèn)題�！泵绹�(guó)國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所免疫學(xué)家海倫·蘇認(rèn)為，新冠大流行最可怕的一面是，很難完美預(yù)測(cè)同樣條件下，哪些人會(huì)染疫，以及誰(shuí)會(huì)發(fā)展為重癥。
即使是最嚴(yán)重的傳染病，也無(wú)法“殺絕”感染者。1918年大流感是人類歷史上最致命的傳染病之一，在1918-1919年造成全球約10億人感染。其死亡率估計(jì)在2.5%-5%，多數(shù)人染疫后仍可痊愈。“傳染病或源于特殊的遺傳漏洞，使人更易感染某種病原體。但只有在該病原體‘鉆空子’進(jìn)入人體后，這些致命的遺傳特征才會(huì)被注意到�！泵绹�(guó)紐約洛克菲勒大學(xué)和法國(guó)巴黎奈克兒童醫(yī)院讓·洛朗·卡薩諾瓦告訴STAT。1952年，美國(guó)華盛頓沃爾特里德陸軍醫(yī)院接診一名8歲男孩。小男孩反復(fù)出現(xiàn)感染，抗生素治療效果不理想。通過(guò)蛋白質(zhì)電泳技術(shù)，主診醫(yī)生發(fā)現(xiàn)其先天缺乏血清球蛋白。而每月一次注射血清球蛋白后，男孩健康狀態(tài)明顯改善，活到成年。此后，這一原發(fā)性免疫缺陷被稱為X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（XLA）。至今，已有超過(guò)400種“免疫力的先天性錯(cuò)誤”被記錄在案。過(guò)去25年，卡薩諾瓦持續(xù)在收集、分析兒童青少年和年輕人的基因組。他發(fā)現(xiàn)，有的年輕人感染單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒后，癥狀更重、恢復(fù)時(shí)間更長(zhǎng)。還有一些兒童從未表現(xiàn)出免疫力低下，但就是反復(fù)感染單一病原體。與此同時(shí)，醫(yī)學(xué)、科學(xué)界也不斷發(fā)現(xiàn)一些與生俱來(lái)、能“免疫”某種疾病的“特質(zhì)”。其中，最著名的就是“永遠(yuǎn)不會(huì)患艾滋病”的斯蒂芬·克羅恩。1978年，克羅恩的伴侶、體操運(yùn)動(dòng)員杰里·格林被確診患有艾滋病。格林因病離世后的10年內(nèi)，克羅恩有70余名朋友也死于艾滋病。唯獨(dú)克羅恩始終健康。他不停告訴家族成員：“我們肯定擁有某種天然抗體�！�
1990年代中期，這一猜測(cè)得到證實(shí)：克羅恩攜帶有CCR5-Delta32基因突變。CCR5是人體免疫細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，艾滋病毒必須跟CCR5結(jié)合才能順利進(jìn)入人體細(xì)胞、引起感染。CCR5突變相當(dāng)于關(guān)閉了艾滋病毒進(jìn)入人體的通道。研究顯示，全球攜帶這一突變基因者占總?cè)丝跀?shù)不足1%。“傳染病的本質(zhì)可能是遺傳病。這導(dǎo)致傳染病的診療范式發(fā)生改變�！笨ㄋ_諾瓦告訴STAT。
一直在研究“遺傳基因抵抗病毒感染”的，還有巴西圣保羅大學(xué)人類基因組研究中心主任瑪雅娜·扎茲。2018年，她發(fā)表一項(xiàng)涉及九對(duì)雙胞胎的研究。其中七對(duì)是異卵，兩對(duì)為同卵。孩子們的母親在妊娠期，都感染了寨卡病毒。但明明是一個(gè)娘胎里養(yǎng)大的，一個(gè)孩子出生時(shí)即被確診患有小頭癥等先天性寨卡綜合征，另一個(gè)卻非常健康。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，人類對(duì)寨卡病毒的易感性與其遺傳背景有關(guān)，關(guān)鍵在于神經(jīng)祖細(xì)胞會(huì)否被感染。有些細(xì)胞難被感染，源于缺乏細(xì)胞表面糖蛋白CD24。2020年2月，扎茲散步時(shí)路過(guò)一對(duì)中年夫婦的居所。她意識(shí)到，好幾天沒(méi)見(jiàn)到這家男主人了。一問(wèn)才知，男主人感染新冠、入院治療，但妻子卻沒(méi)事。
“新冠病毒或也存在天然免疫。我們可以把雙胞胎研究的思路，套用在親密伴侶身上，分離、確認(rèn)抵抗新冠病毒的基因�！北@一念頭，幾天后，扎茲接受巴西電視臺(tái)采訪，邀請(qǐng)夫妻們報(bào)名參加相關(guān)研究。她和研究團(tuán)隊(duì)收到3000封電子郵件，最終100對(duì)夫妻被選中、接受了基因測(cè)序。這些夫妻都是一方感染、出現(xiàn)癥狀，但另一方的新冠核酸結(jié)果是陰性。《自然》雜志于2021年7月發(fā)文稱，國(guó)際合作計(jì)劃“新冠病毒人類遺傳研究”（Covid-19 Human Genetic Effort）啟動(dòng)1年有余，世界各地的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)分析、解讀10余萬(wàn)名新冠患者的基因組，發(fā)現(xiàn)十幾種基因突變與個(gè)體感染、發(fā)生重癥的幾率，有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的強(qiáng)關(guān)聯(lián)。率先被找到的“1型干擾素”。20世紀(jì)60年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞有一個(gè)內(nèi)在警報(bào)系統(tǒng)。其表現(xiàn)為，病毒侵入時(shí)，被感染的細(xì)胞會(huì)生成“1型干擾素”蛋白質(zhì)，并將其釋放到細(xì)胞外，告知身體“攻擊來(lái)襲、啟動(dòng)免疫防護(hù)”。但基因缺陷會(huì)導(dǎo)致“1型干擾素”無(wú)法生成。這相當(dāng)于把警報(bào)消音了。然后，病毒就會(huì)在體內(nèi)快速繁殖。2020年9月發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，約3.5%的新冠確診者存在基因突變，使其無(wú)法產(chǎn)生“1型干擾素”。此外，有10%者的血液中含有自身抗體。這種抗體會(huì)與細(xì)胞釋放的任何干擾素蛋白結(jié)合，清除“1型干擾素”，進(jìn)一步削弱、抑制人體抵御病毒的能力。“只有少數(shù)人會(huì)因?yàn)橐粋�(gè)主要基因突變而感染�！币獯罄a耶納大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授亞歷山德拉·雷涅里表示，“多數(shù)情況下，感染、危重癥是許多基因相互作用的結(jié)果�！�比如，有分析顯示，對(duì)肥胖、糖尿病和其他疾病有貢獻(xiàn)的數(shù)個(gè)基因，在新冠感染、發(fā)病中也發(fā)揮著作用。還有研究稱，超能吃苦的人，其感染新冠、入院治療和癥狀持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的“可能性會(huì)大幅提高”。這是因?yàn)閺?qiáng)烈的苦味感知能力受T2R38基因影響。這種基因不僅會(huì)加強(qiáng)苦澀味覺(jué)感，還與較強(qiáng)的病原體天生免疫反應(yīng)有關(guān)聯(lián)。從父母雙方處遺傳這一基因的人，不能吃苦，而且鼻子和鼻竇往往擁有更多纖毛。這有助于清除病原體。2021年7月，扎茲等人得出實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果，稱在100對(duì)夫妻中發(fā)現(xiàn)，幾種基因突變共同作用會(huì)產(chǎn)生“新冠病毒抵抗力”，使人免于染疫。其中，壓力蛋白MICA和MICB中有46個(gè)變異基因，被發(fā)現(xiàn)與新冠病毒有癥狀感染有關(guān)。而在有癥狀感染者中，自然殺傷（NK）細(xì)胞的活性更低。此外，女性更易出現(xiàn)“病毒抵抗力”。這一研究已通過(guò)同行評(píng)審，預(yù)計(jì)于近日發(fā)布。
“女性更安全”在2020年4月就已被提出。彼時(shí)，一項(xiàng)法國(guó)研究顯示，在病情嚴(yán)重而接受重癥監(jiān)護(hù)的新冠患者中，男性占73%。其部分原因可能是男性和女性在行為學(xué)和激素水平上的差異。同時(shí)，TLR7基因位于人體X染色體上，它在監(jiān)測(cè)人體內(nèi)病毒活動(dòng)、提高人體免疫力等方面，發(fā)揮著關(guān)鍵作用。女性有兩個(gè)X染色體，因此擁有兩份拷貝數(shù)的TLR7基因。這可能是女性更不易感的原因。扎茲還在分析12名百歲老人的基因組。這些老人感染新冠后僅有輕微癥狀。其中包括一名114歲老婦，她被指是全球“最年長(zhǎng)新冠康復(fù)者”�！八麄兓蚰転榈挚沽^弱者提供新的防御思路�！�STAT援引其發(fā)言稱，下一步將關(guān)注治療方法。她以雙胞胎研究為例，告訴STAT：“成神經(jīng)細(xì)胞瘤是第二大常見(jiàn)的兒童腫瘤。神經(jīng)祖細(xì)胞既然是寨卡病毒的靶細(xì)胞，或可以用寨卡病毒靶向感染并殺死成神經(jīng)細(xì)胞，從而殺死瘤細(xì)胞�！薄拔覀兊臄橙恕《荆材艹蔀槲覀兊闹委熋擞��！�但苔絲對(duì)自己的“免疫力”并不樂(lè)觀�！斑�不清楚我會(huì)否把病毒傳播給別人。也不知道隨著新的更具傳染性的變異株出現(xiàn)，我是否還能幸免。”[1].A lucky few seem ‘resistant’ to Covid-19. Scientists want to know why. STAT[2].The quest to find genes that drive severe COVID. Nature. 595, 346-348 (2021). doi.org/10.1038/d41586-021-01827-w[3]. Do Your Genes Predispose You to COVID-19?. Scientific American.
