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感染可發(fā)生在臨床各科，人體任一部位，因此與感染有關(guān)的診斷技術(shù)和治療手段是所有臨床醫(yī)生均應(yīng)掌握的基本功之一。為此，小編摘取了《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專(zhuān)家共識(shí)》的重點(diǎn)內(nèi)容，介紹常用的與感染相關(guān)的重要生物標(biāo)志物，以供大家在臨床實(shí)踐中參考。特別謹(jǐn)記：沒(méi)有任何一個(gè)生物標(biāo)志物是絕對(duì)敏感又絕對(duì)特異的，不能單憑某個(gè)生物標(biāo)志物的改變來(lái)診斷疾病，只有結(jié)合、參照患者的臨床表現(xiàn)與其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，才能做出正確的判斷。一、傳統(tǒng)細(xì)菌感染生物標(biāo)志物
1、外周血白細(xì)胞總數(shù)及分類(lèi)：外周血白細(xì)胞是臨床初步鑒別感染與否的最基本、最常用的指標(biāo)，主要觀察白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)比例，但因影響因素極多，特異性不高，故需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)綜合判斷。①白細(xì)胞升高合并中性粒細(xì)胞比例升高，常提示急性細(xì)菌性感染，特別是革蘭陽(yáng)性球菌(如金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等)感染。少數(shù)病毒感染，如流行性乙型腦炎和流行性出血熱也可有上述表現(xiàn)。此外，血液與實(shí)體腫瘤、血管炎、成人Still病及腎上腺皮質(zhì)激素的使用等多種非感染原因，也可引起白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高。其生理性增高見(jiàn)于新生兒、月經(jīng)期、妊娠、分娩及情緒變化等。②白細(xì)胞總數(shù)升高合并淋巴細(xì)胞比例升高常提示急性病毒感染，如傳染性單核細(xì)胞增多癥，若長(zhǎng)期持續(xù)升高，需注意與血液系統(tǒng)疾病，如白血病等進(jìn)行鑒別。③白細(xì)胞升高合并嗜酸粒細(xì)胞比例升高常提示寄生蟲(chóng)感染，也可見(jiàn)于結(jié)核、變態(tài)反應(yīng)、腫瘤及藥物等原因。①病毒、非典型病原體(如支原體、衣原體、立克次體等)及某些原蟲(chóng)(如瘧原蟲(chóng)、黑熱病原蟲(chóng))感染可致白細(xì)胞減少。②在細(xì)菌感染中白細(xì)胞減少常見(jiàn)于沙門(mén)菌感染、結(jié)核和布魯菌��；白細(xì)胞正常或減少同時(shí)合并嗜酸粒細(xì)胞下降常提示沙門(mén)菌感染。應(yīng)當(dāng)注意的是，除上述情況外，某些細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染(如膿毒癥)時(shí)，白細(xì)胞總數(shù)也可顯著減少，常提示病情危重。ESR為炎癥反應(yīng)的非特異性指標(biāo)，對(duì)鑒別感染、評(píng)價(jià)感染嚴(yán)重程度和預(yù)后的臨床意義均不大。NAP是一種細(xì)胞內(nèi)水解酶，主要存在于成熟中性粒細(xì)胞中。NAP積分也可以作為鑒別細(xì)菌性感染和病毒及支原體等非典型病原體感染的指標(biāo)之一。①在細(xì)菌感染時(shí)NAP積分增高明顯；②而病毒及支原體等非典型病原體感染時(shí)變化不明顯或稍增高；③而NAP積分在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及強(qiáng)直性脊柱炎等自身免疫性疾病中與正常對(duì)照無(wú)明顯差異。CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，是一個(gè)敏感的炎癥指標(biāo)，常于疾病初發(fā)的6～8 h開(kāi)始升高，24～48 h達(dá)到高峰，升高幅度與感染或炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。①細(xì)菌感染時(shí)，血清CRP可呈中等至較高程度升高，80%的患者CRP超過(guò)100 mg/L，88%～94%的患者超過(guò)50 mg/L。病毒感染時(shí)，CRP的水平多正�；蜉p度升高。但CRP的特異性并不高。②CRP水平與感染范圍和感染嚴(yán)重程度有一定關(guān)系，當(dāng)CRP水平為10～99 mg/L時(shí)多提示局灶性或淺表性感染，≥100 mg/L時(shí)多提示膿毒癥或侵襲性感染。但其對(duì)重癥感染及血流感染的預(yù)測(cè)價(jià)值不如降鈣素原（PCT）。雖然內(nèi)毒素檢測(cè)有助于革蘭陰性菌感染的快速診斷，高內(nèi)毒素血癥也常提示革蘭陰性菌感染且病情較重，預(yù)后不良，但因特異性較差，在臨床工作中并不常用。二、近年開(kāi)始臨床應(yīng)用的細(xì)菌感染生物標(biāo)志物
PCT在細(xì)菌感染引起的全身性炎癥反應(yīng)早期(2～3 h)即可升高，感染后12～24 h達(dá)到高峰，PCT濃度與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，感染消失后恢復(fù)正常。因此對(duì)嚴(yán)重細(xì)菌感染的早期診斷、判斷病情嚴(yán)重程度、預(yù)后、評(píng)價(jià)抗感染療效、指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用等方面都具有較高的臨床價(jià)值。①對(duì)全身與局部感染的診斷價(jià)值：PCT是目前臨床常用的判斷膿毒癥的重要工具。當(dāng)PCT濃度升至2～10 μg/L時(shí)，很可能為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克，具有高度器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)PCT濃度超過(guò)10 μg/L時(shí)，高度提示為嚴(yán)重細(xì)菌性膿毒癥或膿毒性休克，并常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風(fēng)險(xiǎn)。②PCT在局灶性細(xì)菌感染中往往正�；蜉p度升高。當(dāng)PCT濃度在0.05～0.50 μg/L時(shí)，患者無(wú)或僅有輕度全身炎癥反應(yīng)，可能為局部炎癥或局部感染；當(dāng)PCT濃度在0.5～2.0 μg/L時(shí)，提示中度全身炎癥反應(yīng)，可能存在感染，也可能為嚴(yán)重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、心源性休克等所致。③對(duì)判定膿毒癥預(yù)后及決定抗感染療程的意義：動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT有助于判斷膿毒癥患者的預(yù)后，經(jīng)過(guò)有效的抗感染治療，膿毒癥患者24 h后循環(huán)中PCT水平可降低50%。PCT降低的程度和存活率升高正相關(guān)，PCT水平持續(xù)增高或居高不下者提示預(yù)后不良。④除細(xì)菌感染的診斷和預(yù)后判斷外，PCT也可用來(lái)指導(dǎo)抗生素的使用。⑤PCT對(duì)鑒別發(fā)熱患者的病因及病原學(xué)有一定的臨床意義。⑥PCT的檢測(cè)結(jié)果可受到某些藥物的干擾：如OKT3、單克隆抗體、多克隆抗體及白細(xì)胞介素(IL)等，這些藥物可引起內(nèi)源性細(xì)胞因子的急劇改變而導(dǎo)致PCT增高；其他一些藥物如萬(wàn)古霉素、亞胺培南、頭孢噻肟、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、肝素和呋塞米等，只有在大于常規(guī)治療劑量時(shí)才有可能引起PCT的增高。常見(jiàn)可以影響CRP、末梢血白細(xì)胞等炎癥指標(biāo)的藥物如腎上腺皮質(zhì)激素和非甾體類(lèi)藥物，并不會(huì)引起PCT濃度的變化。PCT是目前臨床常用且參考意義較大的重要細(xì)菌感染生物標(biāo)志物，但僅用PCT來(lái)鑒別感染與否并不可靠。目前主要用于全身重癥細(xì)菌感染的診斷，也可根據(jù)其動(dòng)態(tài)變化判斷感染的嚴(yán)重程度、治療效果、評(píng)估預(yù)后并指導(dǎo)抗菌藥物治療的啟動(dòng)及停用。可作為肺炎鏈球菌肺炎的輔助診斷。既往發(fā)生過(guò)肺炎鏈球菌感染者可能出現(xiàn)假陽(yáng)性，因此不適用于復(fù)發(fā)病例的檢測(cè)，也較難區(qū)分現(xiàn)癥與既往感染。而近幾年，一個(gè)新的炎癥指標(biāo)——血清淀粉樣蛋白A（SAA），在感染中的臨床應(yīng)用也備受關(guān)注。SAA在炎癥發(fā)生時(shí)，會(huì)迅速升高至1000倍，被證實(shí)可作為早產(chǎn)兒遲發(fā)型敗血癥有用的炎癥指標(biāo)和預(yù)后指標(biāo)，并且在預(yù)測(cè)早發(fā)型敗血癥有比CRP總體更好的診斷準(zhǔn)確性。PCT+SAA診斷新生兒敗血癥——優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)：新生兒敗血癥臨床表現(xiàn)存在非特異性，這就要求臨床對(duì)敗血癥的診斷應(yīng)該尋找一個(gè)靈敏度、特異度都更高的方法。PCT作為一個(gè)嚴(yán)重細(xì)菌性感染的特異性指標(biāo)，而SAA具備對(duì)感染性疾病診斷的高敏感度，聯(lián)合PCT+SAA這兩個(gè)不同指標(biāo)的檢測(cè)，不僅可以提高新生兒敗血癥診斷的靈敏度和特異度，而且能提高早期診斷的水平，幫助臨床更好、更及時(shí)的診斷。舒銘等的研究對(duì)38例新生兒敗血癥患者進(jìn)行PCT、SAA等臨床檢測(cè)項(xiàng)目的表達(dá)水平檢測(cè)，不管是PCT還是SAA，都比對(duì)照組的濃度要顯著升高。正常生理狀態(tài)下PCT的血漿濃度很低，當(dāng)發(fā)生新生兒敗血癥時(shí)，PCT在甲狀腺外組織大量分泌，而SAA屬于急性期蛋白，當(dāng)人體存在細(xì)菌和病毒感染等時(shí)快速升高，認(rèn)為PCT和SAA在早期診斷新生兒敗血癥時(shí)均有重要的臨床價(jià)值。綜上所述，關(guān)于新生兒敗血癥的實(shí)驗(yàn)室診斷，尤其是早發(fā)型新生兒敗血癥，建議聯(lián)合PCT+SAA檢測(cè)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，相輔相成，為新生兒敗血癥患者的早期診斷提供實(shí)驗(yàn)診斷依據(jù)。
軍團(tuán)菌感染患者的尿液中可排出一種具有熱穩(wěn)定性及抗胰蛋白酶活性的抗原，其在尿液中的濃度是血清中的30～100倍。尿抗原可在發(fā)病1 d內(nèi)即被檢測(cè)到，大約可在體內(nèi)持續(xù)存在至有效抗菌治療的數(shù)日或數(shù)周后。因此，可通過(guò)測(cè)定尿抗原來(lái)實(shí)現(xiàn)軍團(tuán)菌感染的快速、早期診斷。尿抗原檢測(cè)法的缺點(diǎn)在于目前僅限于診斷LP1型軍團(tuán)菌，有文獻(xiàn)報(bào)道在用來(lái)檢測(cè)其他菌種及血清型時(shí)其敏感度可下降至29%～31%，可能會(huì)導(dǎo)致漏診。此外，部分患者抗原轉(zhuǎn)陰時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，不能確定是新近感染還是既往感染。三、真菌感染相關(guān)生物標(biāo)志物
即(1，3)-β-D-葡聚糖(BG)檢測(cè)。G試驗(yàn)具有較高的敏感度，陰性結(jié)果可較好排除肺部真菌感染，導(dǎo)致假陽(yáng)性的各種因素有：輸注白蛋白或球蛋白、血液透析、輸注抗腫瘤的多糖類(lèi)藥物、使用磺胺類(lèi)藥物、外科手術(shù)后及標(biāo)本接觸紗布等。對(duì)于惡性血液疾病及骨髓造血干細(xì)胞移植患者的侵襲性曲霉感染的診斷具有重要價(jià)值，但是否同樣適用于非粒細(xì)胞缺乏患者，尤其是對(duì)合并肺部基礎(chǔ)疾病患者早期診斷的價(jià)值仍有較大爭(zhēng)議。GM試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽(yáng)性及假陰性現(xiàn)象：①假陽(yáng)性可見(jiàn)于靜脈用哌拉西林-他唑巴坦，使用免疫球蛋白、血液制品，高劑量腎上腺皮質(zhì)激素，透析，化療導(dǎo)致嚴(yán)重黏膜炎的患者以及兒童和新生兒等。②假陰性的產(chǎn)生與血中存在高滴度抗體、血液中真菌數(shù)量較少和抗原釋放水平低有關(guān)。另外，預(yù)防性使用抗真菌藥物可降低GM試驗(yàn)值導(dǎo)致出現(xiàn)陰性結(jié)果。目前使用的檢測(cè)方法有乳膠凝集法(latex agglutination，LA)、酶聯(lián)免疫法(enzyme immunoassay，EIA)和側(cè)向?qū)游龇?lateral flow assay，LFA)等，其中以LFA法最快速，而臨床實(shí)踐中LA法最為常用。LA法目前市售試劑盒可以檢測(cè)出最低為10 μg/L的莢膜多糖抗原，文獻(xiàn)報(bào)道該方法的敏感度為91.1%～100.0%，特異度為96%～100%。LA法檢測(cè)隱球菌莢膜多糖抗原存在著非特異性干擾，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病和結(jié)核等患者血清中的類(lèi)風(fēng)濕因子、巨球蛋白會(huì)對(duì)乳膠凝聚法產(chǎn)生影響，可導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，某些隱球菌外菌種如絲孢酵母菌感染也可引起假陽(yáng)性。僅憑IGRAs陽(yáng)性不能區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核病與LTBI，也不能預(yù)測(cè)LTBI是否會(huì)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病，但I(xiàn)GRAs陰性對(duì)排除MTB感染有一定幫助。與PPD試驗(yàn)相比，IGRAs不受卡介苗接種與否的影響，也較少受NTM感染的影響，如用于HIV感染人群中篩查L(zhǎng)TBI，其敏感度會(huì)更高。表1 不同生物標(biāo)志物在膿毒癥等感染中的應(yīng)用價(jià)值
注：CRP：C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；sTREM-1：可溶性髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1；pro-ADM：腎上腺髓質(zhì)素前體；suPAR：可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體
表2 不同生物標(biāo)志物用于區(qū)分感染和非感染的診斷價(jià)值
注：CRP：C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；IL-6：白細(xì)胞介素6；sTREM-1：可溶性髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1；LBP：脂多糖結(jié)合蛋白；suPAR：可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì).感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專(zhuān)家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2017,40(4):243-257.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2017.04.002
