轉載至 檢驗星空 隨著人們對于血栓認識的不斷加深，D-二聚體(D-Dimer)已作為臨床實驗室用于血栓排除最常用的檢測項目。然而，這僅僅是對D-二聚體的初級解讀，現在很多學者針對D-二聚體本身及與疾病相關性的研究，又賦予了D-二聚體更為豐富的意義。D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子XIII交聯(lián)后，再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，是一個特異性的纖溶過程標記物。因此D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊。D-二聚體升高，代表體內凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)的激活，該過程表現出高轉化狀態(tài)。D-二聚體陰性，可以用于血栓排除(最核心的臨床價值);而D-二聚體陽性，不能證明血栓栓子的形成，具體是否形成血栓栓子，還需要根據這兩個系統(tǒng)的平衡狀態(tài)進行判斷。
D-二聚體的半衰期為7-8h，并且在血栓形成后2h即可被檢測到。該特點能很好的能與臨床實踐相匹配，不會因為半衰期過短而很難被監(jiān)測到，也不會因為半衰期過長失去監(jiān)測的意義。
D-二聚體在離體后的血樣中，至少能穩(wěn)定24-48h，使得體外檢測的D-二聚體含量可以準確反映體內D-二聚體水平。
D-二聚體的方法學都是基于抗原-抗體反應，但是具體的方法學多而不統(tǒng)一，試劑中抗體多樣化，檢測的抗原片段不一致，在實驗室選擇品牌時，需要甄別。
D-二聚體檢測結合臨床風險評估工具可以高效地用于深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的排除診斷。用于血栓排除時，對D-二聚體試劑、方法學等具有一定的要求。根據D-二聚體行業(yè)標準，結合驗前概率要求陰性預測率≥97%，靈敏度≥95%。DIC典型表現是纖溶系統(tǒng)亢進，能反映纖溶亢進的檢測在DIC評分系統(tǒng)中占據重要地位。臨床表明，DIC患者D-二聚體會顯著增高(10倍以上)，國內外DIC診斷指南或共識中，均將D-二聚體作為診斷DIC的實驗室指標之一，并且建議將FDP進行聯(lián)合開展，可以有效提高DIC診斷效率。DIC的診斷不能僅依靠單一的實驗室指標及一次檢查結果得出結論，需要結合患者臨床表現和其他實驗室指標綜合分析并動態(tài)監(jiān)測，才能判斷。D-二聚體動態(tài)監(jiān)測預測VTE形成：前面介紹，D-二聚體半衰期為7-8h，正是因為這個特點，使D-二聚體可以動態(tài)監(jiān)測預測VTE形成。對于一過性高凝狀態(tài)或者微血栓的形成，D-二聚體會輕度升高后迅速下降。而當體內有持續(xù)性新鮮血栓形成，體內的D-二聚體會持續(xù)性升高，呈現山峰狀的升高曲線。對于血栓高發(fā)人群，如急重癥、外科術后等患者，若出現D-二聚體水平快速增高的表現，要警惕血栓形成的可能�！秳�(chuàng)傷骨科患者深靜脈血栓形成篩查與治療的專家共識》中，推薦，骨科術后中、高風險，建議每隔48h動態(tài)觀察D-二聚體變化，D-二聚體持續(xù)陽性或升高的患者，及時行影像學檢查排查DVT。由于凝血系統(tǒng)與炎癥、內皮損傷等之間的密切關系，在感染、手術或創(chuàng)傷、心衰、惡性腫瘤等一些非血栓性疾病中也常觀察到D-二聚體的升高。在研究發(fā)現，這些疾病最常見的不良預后還是血栓形成、DIC等，這些并發(fā)癥中大多數恰恰是最常見引起D-二聚體升高的相關疾病或狀態(tài)。所以D-二聚體可以作為疾病廣泛且敏感的評價指標。對于腫瘤患者，多個研究發(fā)現D-二聚體升高的惡性腫瘤患者1-3年生存率顯著低于D-二聚體正常者，D-二聚體可以作為評價惡性腫瘤患者預后的指標。對于VTE患者，多個研究證實VTE患者抗凝期間D-二聚體陽性患者后續(xù)血栓復發(fā)的風險是陰性患者的2-3倍，另一份納入7項研究共計1818例受試者的薈萃分析顯示，D-二聚體異常時VTE患者血栓復發(fā)的主要預測因子之一，D-二聚體目前已被列入多個VTE復發(fā)風險預測模型。對于機械瓣膜置換術(MHVR)患者，一項入選618例受試者的長期隨訪研究顯示，MHVR后華法林期間D-二聚體水平異常者發(fā)生不良事件的風險約是正常者的5倍左右，多因素相關性分析證實D-二聚體水平是抗凝期間的血栓或心血管事件的獨立預測因子。對于房顫(AF)患者，D-二聚體可以預測口服抗凝中的血栓事件和心血管事件。一項對269例房顫患者隨訪2年的左右的前瞻性研究顯示，口服抗凝期間，INR達標的患者中約23%表現出D-二聚體水平異常，而出現D-二聚體水平異常的患者發(fā)生血栓事件和合并心血管事件的風險分別是D-二聚體水平正�；颊叩�15.8倍和7.64倍。對于這些特定的疾病或特定的病人，D-二聚體升高或持續(xù)性陽性，往往預示著預后不良或病情惡化。D-二聚體決定口服抗凝治療的療程：對于VTE患者或其他血栓患者，抗凝治療的最佳時限目前仍無法定論。無論是NOAC，還是VKA，國際相關指南建議抗凝治療第三個月時根據出血風險高低，決定是否進行延長抗凝，而D-二聚體可以為此提供個體化的信息。D-二聚體指導口服抗凝劑強度調整：華法林和新型口服抗凝藥物是目前臨床最常用的口服抗凝藥物，其均可降低D-二聚體水平，是藥物的抗凝作用減少了凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的活化，從而間接使D-二聚體水平下降。有實驗結果表明，D-二聚體指導的抗凝患者有效降低了不良事件發(fā)生率。COVID-19從一定意義上講，是一種免疫紊亂誘發(fā)的血栓性疾病，肺部彌漫性炎性反應及微血栓形成，據報道，20%以上的COVID-19住院病例發(fā)生VTE。入院時D-二聚體水平可獨立預測患者院內死亡率，篩選出潛在的高風險患者。目前在全球，D-二聚體已經成為COVID-19患者入院時關鍵的篩查項目之一。D-二聚體可用于指導COVID-19患者是否啟用肝素抗凝治療。據報道，D-二聚體≥參考范圍上限6-7倍的患者，啟動肝素抗凝，可顯著改善患者預后。動態(tài)監(jiān)測D-二聚體，可用于評估COVID-19患者VTE的發(fā)生。D-二聚體監(jiān)測，可用于評估COVID-19的病情轉歸。D-二聚體監(jiān)測，在疾病治療面臨抉擇時，D-二聚體可否提供一些參考信息，國外有多個臨床試驗正進行觀察。D-二聚體水平升高，表明體內存在著頻繁的纖維蛋白降解過程。增高常見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進，如高凝狀態(tài)、彌散性血管內凝血(DIC)、腎臟疾病、器官移植排斥反應、溶栓治療等。因此，D-二聚體是診斷深靜脈血栓(DVT) 、肺栓塞(PE) 、DIC等關鍵指標。同時，對于診斷和治療纖溶相關疾病(腫瘤、妊娠綜合征等)以及溶栓監(jiān)測方面也發(fā)揮著重要的作用。引起D-二聚體病理性升高的原因詳見下圖。非也。D二聚體升高可見于血栓性疾病和非血栓性疾病。盡管目前臨床D-二聚體檢測常用于急性靜脈血栓栓塞癥(VTE)及DIC的診療，但切記一點，由于D-二聚體的檢測敏感性高，但特異性較低，因此D-二聚體在血栓性疾病的主要診斷價值在于陰性排除。即若D-二聚體陰性，可基本排除急性肺栓塞及DIC等疾病。但若為陽性，則需要結合臨床癥狀及其他輔助檢查綜合分析。同時，也需牢記一點，D-二聚體水平越高，不一定代表VTE風險越高。因為在VTE相關評分表中，無論是Caprini評分還是Wells評分，都沒有將D-二聚體的水平高低作為評分項。因此再次強調，絕不是D-二聚體高了就一定會發(fā)生血栓哦，它只是一個血栓陰性排除指標!陰性排除指標!陰性排除指標!重要的事情要重復三遍!!!為什么有些病人D-二聚體一直高
但就是找不到幕后黑手呢?
在回答這個問題之前，小檢先來給大家介紹一下目前臨床D-二聚體常用的乳膠凝集法的檢測原理：試劑使用包被了D-二聚體抗體的乳膠顆粒，如果樣本中存在較多D-二聚體，則會形成大顆粒，使用分光光度計測量樣本的光透過率，從而定量給出D-二聚體的濃度。這種方法優(yōu)點在于檢測更快，敏感性與特異性同樣與“金標準”ELISA相似。但是由于其本質為依賴抗原抗體結合的檢測方法，因此存在著假陽性出現的概率。目前公認的影響D-二聚體檢測的因素有三類：一是類風濕因子(rheumatoidfactor,RF)。類風濕因子是存在于類風濕關節(jié)炎患者血漿中的一類以自身變性IgG為靶細胞的抗體，可以是IgG，IgM或IgA，能夠與IgG分子Fc片段上的抗原決定簇反應，使IgG致敏膠乳顆粒出現非特異性凝集。因此，RF升高的患者可能出現D-二聚體無意義升高。二是異嗜性抗體(Heterophilantibody，HA), 由已知的或未知的抗原物質刺激人體產生的一類具有足夠滴度、能與多個物種的免疫球蛋白發(fā)生相對弱的結合的多重特異性的免疫球蛋白。這種抗體能和原抗原毫無關系的抗原起反應，這種與被檢物質化學結構不同但活性相似的物質被稱之為異嗜性抗體。異嗜性抗體可以與許多動物免疫球蛋白的片段結合，干擾實驗，使測定結果與臨床表現不符，導致錯誤結果出現。異嗜性抗體通常出現在EB病毒、風疹病毒、麻疹病毒、腺病毒、腸道病毒、水痘病毒感染后，歸因于B淋巴細胞的CR2與病毒相互作用后的多克隆激活。三是人抗鼠抗體(humanantimurineantibody，HAMA)，通常是在接受動物免疫球蛋白治療后，針對抗原性強的抗原產生的抗體，其活性較強。HAMA同HA一樣，都可對所有免疫學實驗產生顯著干擾。兩者作用機制實質上相似，都由于在捕獲和檢測抗體時產生的“橋接效應”，最終導致對結果的誤讀及假陽性結果。如何判斷這個病人的D-二聚體
是真升高還是假升高呢?
這時候要和大家隆重介紹D-二聚體的好姐妹FDP!FDP是在纖溶亢進時，纖維蛋白或纖維蛋白原被纖溶酶分解后產生的降解產物的總稱。因此D-二聚體是FDP中的一小部分，理論上其值應小于FDP。通常情況下，纖維蛋白比纖維蛋白原更容易受纖溶酶的作用，故FDP大部分是纖維蛋白的降解產物，因此D-二聚體和FDP同時增高最為常見，且FDP的數值通常為D-二聚體的5~10倍。若此比例合適，則D-二聚體的升高一般為真升高(假性升高情況偶有發(fā)生)。有時FDP升高，但D-二聚體正�；騼H輕微升高，其原因是由于體內原發(fā)性纖溶亢進，纖維蛋白原異常降解所致。但原發(fā)性纖溶亢進常見于遺傳性纖溶系統(tǒng)缺陷癥，因此臨床上較為罕見。在臨床中，小檢建議臨床醫(yī)生聯(lián)合使用D-二聚體和FDP這兩個指標。因為這不僅可以有效判斷患者是原發(fā)性纖溶亢進還是繼發(fā)性纖溶亢進;還可以有效鑒別D-二聚體的真假性升高。若FDP與D-二聚體的數值比<5，甚至D-二聚體的數值大于FDP時，則高度懷疑此患者的D-二聚體是由于干擾導致的假性增高。總之，D-二聚體檢測已不再局限于VTE排除診斷，DIC檢測等傳統(tǒng)應用。D-二聚體在疾病的預測、預后、口服抗凝藥使用以及COVID-19中均可起到重要的作用，隨著研究的持續(xù)深入，D-二聚體的應用會越來越廣泛，將會開啟其應用的另一篇章。
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