促甲狀腺激素（TSH）是反應(yīng)甲狀腺功能最靈敏的指標(biāo)，游離甲狀腺素濃度的微小變化就會(huì)帶來TSH濃度往反方向的顯著調(diào)整，特別適合于早期檢測(cè)或排除下丘腦——垂體——甲狀腺中樞調(diào)節(jié)環(huán)路的功能紊亂。在原發(fā)性甲減時(shí)候，升高顯著；中樞性甲減時(shí)候，降低或者正常。但是筆者卻碰到一例奇怪的TSH增高案例，看似合理，實(shí)際卻存在問題。
【入院情況】
患者，58歲，男性，因“反復(fù)乏力伴雙手、顏面部浮腫20余年，加重伴惡心嘔吐1周”入院。既往否認(rèn)“高血壓病”、“冠心病”病史，否認(rèn)藥物過敏史。查體：BP 102/62mmHg，神清，中等體型，顏面部及雙上肢浮腫。甲狀腺無腫大。雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音。HR62次/分，律齊，未聞及心臟雜音。腹部平軟，無壓痛及反跳痛。雙下肢無浮腫。巴布氏癥（-）。隨機(jī)血糖3.3mmol/L。急診：1、垂體窩占位病變伴鈣化，建議進(jìn)一步檢查；2、肺部感染，雙側(cè)胸腔積液；3、心臟增大、少量心包積液；4、血?dú)夥治觯貉c109mmol/L。
【診治經(jīng)過】
入院后完善相關(guān)檢查：BNP、PCT、高敏肌鈣蛋白I未見明顯異常；血常規(guī)提示中度貧血；肝功能ALT、AST增高；心肌酶增高；低血糖；電解質(zhì)顯示低鈉、低氯；激素水平低下。入院后立即給與激素替代治療，以抗感染、補(bǔ)液、糾正低鈉、低血糖等對(duì)癥支持處理，經(jīng)過治療后病情好轉(zhuǎn)，隨后出院。
【出院診斷】
1、腺垂體功能減退癥合并垂體危象
2、垂體瘤術(shù)后，繼發(fā)腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺、性腺功能減退
臨床醫(yī)生診斷患者為腺垂體功能減退癥，在進(jìn)行病情分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)TSH結(jié)果與診斷不符。病人2020年FT3、FT4水平低下，TSH正常，符合中樞性甲減，按疾病特點(diǎn)和病情發(fā)展規(guī)律。此次TSH水平應(yīng)該正�；蛘叩椭�，而不應(yīng)該是處于增高水平，于是反饋到檢驗(yàn)科，懷疑是否存在檢測(cè)誤差。
【醫(yī)生提供的病人2020甲功檢測(cè)結(jié)果】
筆者接到反饋后，立即開始排查。查看當(dāng)天儀器狀態(tài)良好，質(zhì)控穩(wěn)定，操作無誤，同事也反映TSH其實(shí)已經(jīng)經(jīng)過復(fù)查，用西門子平臺(tái)檢測(cè)TSH：26.13（原始檢測(cè)平臺(tái)為雅培），可排除實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)誤差。
筆者仔細(xì)查看病歷信息和病人其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，確實(shí)發(fā)現(xiàn)TSH結(jié)果不合理。單看病人甲功結(jié)果，F(xiàn)T3、FT4下降，TSH增高，符合原發(fā)性甲減，但是仔細(xì)分析也發(fā)覺不對(duì)。
原發(fā)性甲減情況下，F(xiàn)T4輕微下降就會(huì)負(fù)反饋刺激TSH大量分泌，患者FT4低于檢測(cè)下限，但TSH卻升高5倍不到。按照筆者經(jīng)驗(yàn)，正常原發(fā)性甲減情況下，F(xiàn)T4低于下限，TSH一般都是大于檢測(cè)上限（TSH>100），由此分析甲減的病因在垂體，垂體功能減退導(dǎo)致TSH分泌不足。再結(jié)合患者垂體激素FSH、LH、GH也很低，ACTH和泌乳素雖然正常，但是皮質(zhì)醇低下、垂體功正常的情況下，ACTH會(huì)負(fù)反饋升高，而原發(fā)性甲減一般多合并高泌乳素血癥，說明患者垂體功能減退嚴(yán)重，此時(shí)TSH水平應(yīng)該是減低或者正常。
結(jié)合2020年甲功結(jié)果，F(xiàn)T4較之前下降嚴(yán)重，正是由于TSH分泌水平越來越低導(dǎo)致的，按理分析TSH應(yīng)該較2022年水平還低，而不會(huì)出現(xiàn)增高，邏輯上講不通，分析可能是檢測(cè)過程存在干擾物質(zhì)，導(dǎo)致假性增高，常見的干擾物質(zhì)為嗜異性抗體和巨TSH分子。
于是筆者簡(jiǎn)單的做了驗(yàn)證試驗(yàn)，采用連續(xù)稀釋法和PEG（聚乙二醇）沉淀方法進(jìn)行操作，試驗(yàn)結(jié)果如下：
【試驗(yàn)結(jié)果分析】經(jīng)過梯度稀釋后，結(jié)果大致符合，說明異嗜性抗體的干擾可能性小（一般情況下，如果存在嗜異性抗體，稀釋結(jié)果會(huì)不成比例，稀釋后的結(jié)果跟原基礎(chǔ)結(jié)果有很大差異且兩個(gè)平臺(tái)儀器檢測(cè)都增高）。但是也不能完全排除，有條件的可以使用特異性阻斷劑進(jìn)行驗(yàn)證，可惜實(shí)驗(yàn)室不具備。
患者血清經(jīng)過PEG沉淀后，回收率只有30.7%，而陽性對(duì)照血清有80%左右。有研究表示經(jīng)過PEG沉淀后計(jì)算沉淀指數(shù)來篩查巨TSH分子｛公式：（血清TSH-沉淀后TSH）/血清TSH×100%｝，≥80%認(rèn)為血清中存在巨TSH分子。文中患者為83.3%，也有用回收率來作為篩查巨TSH的指標(biāo)，一般將TSH回收率<25%考慮存在巨TSH分子，文中回收率為33.3%，未下降到25%以下，考慮可能與PEG試劑和操作流程并未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏差，也有資料把<40%作為判斷值。
總的來說，依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床診斷，降低或者正常的TSH才是符合病人真實(shí)情況的，開始的TSH增高則很大可能是由于巨TSH干擾導(dǎo)致的假性增高，要明確干擾物質(zhì)成分，則只能進(jìn)行凝膠過濾色譜法分析，至于病人為什么在短短幾年內(nèi)體內(nèi)產(chǎn)生了巨分子TSH，是否存在自身免疫方面的紊亂，從而產(chǎn)生了TSH自身抗體，導(dǎo)致出現(xiàn)這種情況，這就需要進(jìn)一步檢查和分析了。
于是，筆者根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果與反饋問題的醫(yī)生進(jìn)行溝通解釋，說明了患者體內(nèi)可能存在巨TSH干擾檢測(cè)的情況，真實(shí)的TSH水平為降低或者正常，而非增高，是符合病情診斷的，醫(yī)生表示接受。同時(shí)反饋說，其實(shí)以前也出現(xiàn)這種情況，但是每次復(fù)查結(jié)果都一樣，我解釋到之前處理方式都只是簡(jiǎn)單的復(fù)查，排除檢測(cè)過程的誤差，并未進(jìn)一步分析處理，并表示以后遇到這種與臨床不符的結(jié)果會(huì)多加強(qiáng)跟臨床的溝通。
1、腺垂體功能減退癥是由各種不同病因引起的腺垂體全部或大部分受損而發(fā)生的腺垂體功能低下，病因和臨床表現(xiàn)多種多樣，大多為垂體激素缺乏所致的綜合征，也可呈現(xiàn)單一激素缺乏的表現(xiàn)。
常見病因：
（1）侵襲性：如垂體大腺瘤，顱咽鼓管瘤，惡性疾病轉(zhuǎn)移等；
（2）梗死性：如產(chǎn)后大出血所致垂體梗死，又稱席漢氏綜合征；
（3）醫(yī)源性：如垂體手術(shù)治療或放射治療后，以及其他少見的損傷性、免疫性、感染性等原因。
臨床表現(xiàn)則根據(jù)所缺乏的激素類型不同而癥狀不同：
（1）TSH缺乏癥狀：同原發(fā)性甲狀腺功能減退，部分病人可合并甲狀腺功能減退心臟病，表現(xiàn)為心包積液、心臟擴(kuò)大、心功能不全、血清心肌酶增高等。
（2）ACTH缺乏癥狀：同原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，如乏力、惡心、嘔吐、消瘦等，由于糖皮質(zhì)激素缺乏易出現(xiàn)低血壓和休克，以及其他的GH缺乏癥狀、性功能減退癥狀等。
實(shí)驗(yàn)室檢查：
腺垂體激素（FSH、LH、PRL、TSH、GH、ACTH）水平低于正常低限和靶腺激素（雌激素、睪酮、甲狀腺激素、皮質(zhì)醇）水平低于正常，對(duì)于有繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退和本病的混合型，往往容易發(fā)生感染，垂體危象和昏迷的并發(fā)癥。本例患者出現(xiàn)肺部感染和垂體危象，符合這種情況，需考慮合并存在繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)減退的可能。
2、巨分子TSH（Macro-TSH）是抗TSH自身免疫球蛋白和TSH結(jié)合形成的免疫復(fù)合物，不易被腎臟過濾，并且循環(huán)中積累，這種復(fù)合物可造成血清TSH檢測(cè)結(jié)果假性增高。與TSH結(jié)合的免疫球蛋白通常為IGG，也可為IGA，巨分子TSH與高泌乳素血癥中的巨PRL分子類似，都是無活性的大分子物質(zhì)。凝膠過濾層析法是檢測(cè)巨分子TSH的金標(biāo)準(zhǔn)，但是該技術(shù)操作復(fù)雜，成本較高，不適合大規(guī)模臨床應(yīng)用，可以用PEG沉淀法，稀釋法作為初步的篩查巨TSH的方法，簡(jiǎn)單易行。但是PEG沉淀法也存在會(huì)受異嗜性抗體、RF、人抗動(dòng)物抗體等物質(zhì)的干擾，具有局限性，故最重要的是要結(jié)合臨床分析，加強(qiáng)與臨床醫(yī)生的溝通，讓檢驗(yàn)結(jié)果得到正確的解讀。
在免疫學(xué)方法檢測(cè)過程中，常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)為異嗜性抗體和自身抗體，可造成檢測(cè)結(jié)果假性增高，可采用稀釋法和PEG沉淀法初步篩查，同時(shí)加強(qiáng)跟臨床的溝通，減少因此出現(xiàn)的誤診誤治。
【參考文獻(xiàn)】
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