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檢測S100β蛋白在腦組織損傷中的應(yīng)用 神經(jīng)外科、心胸外科、器官移植科等手術(shù)難以避免的引起腦缺血缺氧性損傷。尋找合適的檢測指標(biāo)，助于研究腦缺血缺氧的程度、預(yù)后有重要意義。近年來,對腦組織損傷的神經(jīng)化學(xué)標(biāo)志物的研究正在逐步深入，這些標(biāo)志物主要為S100 蛋白家族。 1 .S100蛋白的結(jié)構(gòu)及病理生理變化 1.1結(jié)構(gòu): S100 蛋白是在1965年由Moore BW 在牛腦中發(fā)現(xiàn)的，因該蛋白能溶解于100%硫酸銨中而得名。它是一種酸性的鈣離子結(jié)合蛋白，相對分子質(zhì)量為21000。在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，S100蛋白主要由神經(jīng)膠質(zhì)細胞合成和分泌，特別是星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中雪旺細胞及衛(wèi)星細胞含有豐富的S100蛋白，其基因表達水平與細胞的增殖和分化有關(guān)。S100蛋白的基因定位于染色體1q21，且S100 蛋白的氨基酸序列在不同種屬中都一致，說明該蛋白有重要作用S100蛋白由α、β兩種亞基組成， 形成S100αα，S100αβ，S100ββ三種組合形式。S100αβ主要在膠質(zhì)細胞中，S100β主要在神經(jīng)膠質(zhì)細胞與雪旺細胞中。S100αβ和S100ββ常被統(tǒng)稱為S100β。S100β的功能包括調(diào)節(jié)細胞生長，能量代謝和參與細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，它能幫助一些特殊神經(jīng)元如皮層神經(jīng)元、背根神經(jīng)元、運動神經(jīng)元的生長并增加發(fā)育中和損傷后的神經(jīng)元存活，S100β還是神經(jīng)膠質(zhì)細胞的有絲分裂原。腦內(nèi)生理量的S100β主要由星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，作用于神經(jīng)元及其周圍生長環(huán)境。星形膠質(zhì)細胞是腦組織中最常見的細胞，它們與小膠質(zhì)細胞等構(gòu)成了支持神經(jīng)元架構(gòu)的三維網(wǎng)絡(luò)。因此S100β是膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間相互作用的橋梁。 1.2 病理生理改變: Bruni等研究發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下腦中S100β蛋白在胚胎第14天即有微弱表達，隨后與神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育呈平行增加關(guān)系，成年后相對穩(wěn)定。S100β蛋白在正常成人血清中小于0.2μg/L，通常較難測出。顱腦損傷早期S100β含量> 2μg/ L 表示腦損傷嚴重，高于3.8μg/ L 則有致命的結(jié)局，如果其含量持續(xù)性升高，說明腦繼發(fā)性損害在進行。血清S100β蛋白的濃度與幾種因素相關(guān)：①腦損傷的范圍和嚴重程度；②巨噬細胞或蛋白酶引起的降解；③血腦屏障被破壞的程度。Ingebrigtsen等發(fā)現(xiàn)部分腦損傷患者在影像學(xué)檢查中未發(fā)現(xiàn)損傷前血清S100β蛋白即有大幅度升高，CT顯示有病理改變者血清S100β蛋白均升高，CT正�；颊叩难錝100β蛋白水平與腦損傷后的神經(jīng)精神功能有關(guān)。而CT正常血清S100β蛋白升高者MRI顯示有腦損傷。腦損傷尚處于無癥狀的亞臨床狀態(tài)，而此時結(jié)構(gòu)上受損的神經(jīng)膠質(zhì)細胞會釋出S100β蛋白進入腦脊液，進而通過血腦屏障進入血液。此時, 升高的血清S100β蛋白可作為腦損傷的指標(biāo)使用。在對腦損傷的檢測中，S100β有較高的特異性。Petrova等在體外實驗中也證實了S100β能刺激星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生一氧化氮。由于S100β對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有利，因此神經(jīng)膠質(zhì)細胞在神經(jīng)系統(tǒng)受損后釋出S100β可能是修復(fù)神經(jīng)元的一種形式。有人認為低濃度S100β有神經(jīng)營養(yǎng)作用，而當(dāng)S100β濃度過高則導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。所以S100β的釋放可能既是腦損傷的機制又是腦損傷的后果。 2 S100蛋白與腦損傷的關(guān)系 2.1 越來越多的S100β蛋白與腦血管病的關(guān)系研究證明, 缺血性或出血性腦血管病急性期血漿和腦脊液中的S100β蛋白顯著升高, 而且出血性腦病較缺血性腦病升高更明顯。 2.1.1 S100β蛋白與心血管手術(shù)腦損傷 研究證實: 心血管手術(shù)期的血漿和腦脊液中的S100β蛋白升高明顯, 主要原因是由于腦缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細胞壞死后S100β蛋白的釋放和血腦屏障受破壞后通透性的增高。Wang等對90例心肺分流術(shù)患者進行檢測而得出結(jié)論: S100β的升高不僅發(fā)生在手術(shù)的術(shù)中和術(shù)后，在術(shù)前也有輕度升高。但是，Ishida等提出，術(shù)中S100蛋白的增加并非由神經(jīng)元破壞引起，而是由于術(shù)中污染導(dǎo)致，這種說法有待于進一步研究。 2.1.2 S100β蛋白與出血性腦血管病 出血性腦血管病也可導(dǎo)致神經(jīng)細胞的水腫、變性和壞死, 并且還能造成血腦屏障的破壞, 從而引起腦脊液和血漿中的S100β蛋白水平升高。Weiss等報道，在74名蛛網(wǎng)膜下腔出血病人的血清S100β蛋白亦顯著升高, 其血清S100β蛋白水平與神經(jīng)癥狀的嚴重程度呈正比, 測定發(fā)病8天時的血清S100β蛋白濃度越高, 病人的預(yù)后越差。腦外傷時檢測病人血清S100β蛋白水平是判斷其損傷程度和預(yù)后的客觀指標(biāo)。Raabe等研究認為傷后12h的血清S100β蛋白水平能反映出嚴重的原發(fā)性或進行性的繼發(fā)性腦損傷, 恢復(fù)良好者均有較低的血清S100β蛋白水平, 血清S100β蛋白恢復(fù)正常的時間越長, 繼發(fā)性腦損害越嚴重, 預(yù)后越差。 2.2 S100β蛋白與新生兒缺氧缺血性腦損傷 缺氧缺血性腦損傷(HIBD)是新生兒期重要的疾病之一, 如何早期判斷腦細胞損傷嚴重程度, 有其臨床意義。多年來人們一直在尋找能早期診斷以及對預(yù)后作出正確估價的指標(biāo)及方法。Tanga等觀察新生鼠缺氧缺血性腦損傷后腦組織中HIBD的S100β蛋白mRNA 表達的變化。結(jié)果新生鼠缺氧缺血性腦損傷時在血和腦脊液中S100β蛋白水平升高,與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。HIBD腦組織中S100β蛋白表達升高, 不僅對HIBD的診斷有意義, 而且S100β蛋白轉(zhuǎn)錄水平的變化可能與海馬功能調(diào)控、細胞內(nèi)鈣內(nèi)流有關(guān)，從而促使靶基因的表達，S100β蛋白是mRNA轉(zhuǎn)錄的最終產(chǎn)物的表達, 可發(fā)揮其對缺氧缺血性腦修復(fù)、再生和功能重塑。文獻認為血和腦脊液中S100蛋白水平升高是由缺氧缺血時通透性增加和細胞破裂所致。Giussani等已經(jīng)證實, 新生兒血腦屏障發(fā)育不成熟，S100β蛋白在新生兒的穿透性高于成人。S100β蛋白在不同組織中也存在, 但其總的數(shù)量遠遠低于中樞神經(jīng)系統(tǒng), 至于新生兒臍血中S100β蛋白水平與HIBD的關(guān)系有待于進一步的臨床實驗觀察。Spinella等觀察發(fā)現(xiàn)，腦脊液中S100β蛋白水平對兒童早期腦膜炎診斷有很重要價值。但是，Rajendra等研究發(fā)現(xiàn)，在腦腫瘤兒童與健康兒童對比中，S100β蛋白變化沒有統(tǒng)計學(xué)意義，這種情況同樣發(fā)生在星型細胞瘤兒童與非星型細胞瘤兒童中，說明S100β蛋白作為腦腫瘤血清標(biāo)記物在兒童腦腫瘤患者并不具有代表性。 總之，腦損傷是一涉及臨床各科的重要問題, 現(xiàn)有的檢測方法都是建立在腦損傷已經(jīng)發(fā)生的基礎(chǔ)上, 如能早期、準(zhǔn)確地診斷出腦損傷并早期干預(yù), 對治療效果及判斷預(yù)后有重要意義。隨著S100 蛋白在臨床上的深入研究, 其對神經(jīng)損傷有較高的特異性和靈敏度的特點, 極有希望成為腦損傷進行判斷和對預(yù)后進行監(jiān)測的生化指標(biāo)。
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