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【摘要】抗苗勒氏管激素(AMH)的水平對卵巢中的卵泡發(fā)育與類固醇激素的產生具有重要意義。體循環(huán)中AMH 水平受性別和年齡等因素影響, 在性腺發(fā)育和生殖系統(tǒng)疾病的評價中至關重要。AMH可預測卵巢在輔助生殖技術(assistedreproductivetechnology, ART)中的反應性及女性絕經時間等, 并反映卵巢手術或損傷后的卵巢儲備能力。本文對近年來關于AMH評價卵巢儲備及ART 中卵巢反應性的相關研究成果進行綜述。 抗苗勒氏管激素(anti-Müllerianhormone, AMH)也被稱為苗勒氏管抑制激素, 是轉化生長因子b(TGF-b)家族的一種糖蛋白同型二聚體, 該基因位于19p13.3, 包含5個外顯子。AMH受體是單跨膜蛋白, 具有絲/蘇氨酸激酶活性, 常表達于苗勒氏管、睪丸支持和間質細胞以及卵泡細胞表面。性別尚未分化的胚胎具有Wolffian管和苗勒氏管。男性睪丸支持細胞從孕7周開始分泌AMH, 導致苗勒氏管退化, 由此Wolffian管在睪酮的作用下發(fā)育成附睪和精囊, AMH水平保持穩(wěn)定直到青春期睪酮大量合成出現(xiàn)驟然下降。而女胎早期體內缺乏AMH導致苗勒氏管發(fā)育成子宮、雙側輸卵管及部分陰道, 36周胎齡后機體內才出現(xiàn)AMH。女性體內AMH在出生后由顆粒細胞產生, 受性別和年齡等因素影響。AMH缺失的小鼠盡管能正常排卵, 但卵巢內有過多生長、衰老和閉鎖的卵泡, AMH對竇卵泡生存的維持起重要作用, 它能預測卵巢中竇卵泡及竇前卵泡的數量。AMH在臨床上應用廣泛, 卵巢腫瘤、多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome, PCOS)患者體內AMH水平較高, 而絕經后及Turner綜合征患者AMH接近消失。近年來隨著高齡女性生育需求的增加, AMH在臨床工作中越來越受到醫(yī)生和患者的重視, 已經成為預測卵巢在體外受精-胚胎移植(invitrofertilizationandembryotransfer, IVF-ET)治療中的反應性及女性絕經時間的重要指標, 并反映卵巢手術或損傷后的卵巢儲備能力。 1 AMH檢測方法的比較 出生時原始卵泡的數量和質量決定了卵巢的儲備, 這些原始卵泡發(fā)育停滯于第一次減數分裂的階段直到青春期被募集時才開始分泌AMH。免疫組織化學結果顯示, AMH在2~8mm的竇前卵泡和小竇卵泡中的表達量最高, 而發(fā)育至FSH依賴的8~10mm階段時AMH停止分泌。青春期后AMH降低了原始卵泡對FSH的敏感性導致卵泡周期性募集愈發(fā)減少。AMH基因敲除的小鼠卵泡池中原始卵泡募集速度快、卵泡池耗竭提前, 提示了AMH可抑制原始卵泡募集發(fā)育。AMH降低卵巢黃素化顆粒細胞干細胞因子mRNA的表達, 可能與AMH調節(jié)干細胞因子, 即KIT配體(KL)和基礎成纖維細胞生長因子等刺激卵泡發(fā)育的因子以抑制卵泡募集啟動相關。 卵巢儲備是女性生育力評估的重要指標, 卵巢儲備功能低下者可募集卵泡數目少, 卵母細胞質量差, 不僅生育力下降且常常過早絕經。目前大量研究示,AMH水平隨年齡的增長逐漸減少。學者們普遍認為, AMH在出生時為頂峰, 在青春期前有潛在升高, 24.5歲時達到高峰, 然后逐漸下降至絕經期。韓國一項大規(guī)模統(tǒng)計將月經周期正常的女性按照20~31,32~34,35~37,38~40,41~43及>43歲進行劃分, 統(tǒng)計AMH的水平分別為4.2ng/mL,3.7ng/mL,1.50ng/mL,1.30ng/mL,0.60ng/mL, 與女性35歲后生育力明顯下降相吻合, 且AMH水平隨年齡增長下降的趨勢提示了原始卵泡池中卵泡數目呈指數遞減。目前認為AMH可以預測女性絕經年齡, 在相應年齡段AMH偏高的人絕經時間明顯晚于偏低者。其相關的機制已有多項研究, 結果表明卵巢儲備功能異常與AMH及AMH受體(AMHR)Ⅱ基因多態(tài)性相關, AMH對絕經時間的影響反映出AMH 對原始卵泡的募集起重要用。近年研究表明, 年輕女性卵丘細胞中AMHmRNA的表達低于年齡偏大者, 且卵泡液(follicularfluid, FF)中AMH蛋白水平在年齡偏大組明顯高于年輕組, 主要由于低水平FF中AMH往往卵細胞質量好、受精率及臨床妊娠率高。由此, AMH可以作為評估遠期生育力的指標, 并為短期內不準備生育的女性提供卵巢儲備相關可靠的評價, 幫助提示AMH低下的育齡期女性尤其是不孕患者盡早采取助孕措施。 關于AMH作為評價卵巢儲備指標的可靠性,部分學者認為, 不同女性體內AMH個體差異較大, 且年輕女性血清AMH的波動較年老者高, 因此AMH對卵巢儲備力低下的老年女性臨床意義不大,但對年輕女性卵巢儲備力評估及臨床疾病診斷具有重要應用價值。關于AMH濃度隨自然月經周期的波動, 多數研究觀察到, 血清AMH平均濃度在整個月經周期中的變化不具有統(tǒng)計學意義, 可以作為不受下丘腦性腺軸反饋影響的獨立因素用來評價卵巢儲備。部分學者進一步研究表明, 血清AMH濃度最低限不隨月經周期變化, 而AMH高限水平在卵泡期的中段增加, 排卵期減少, 于黃體期中段再次上升。有研究指出, AMH與LH晝夜波動相似, 在夜間稍低, 但降低程度的差異無統(tǒng)計學意義。AMH水平在不同種族中也有一定差異,且抗腫瘤藥物及吸煙均影響血清AMH水平。近期研究顯示, 29.8%口服避孕藥的女性血清AMH水平降低, 以長期用藥者下降更明顯, 但用藥劑量與AMH下降程度無明顯相關性, 且停藥恢復排卵后AMH呈恢復用藥前的水平趨勢。而因卵巢儲備功能下降導致不孕的患者, 通過性激素替代周期治療后卵泡池內未成熟卵泡受激素刺激使AMH水平較治療前升高, 卵巢功能得到改善, 妊娠率增加。妊娠期間卵巢處于靜息狀態(tài), 卵泡的成熟明顯受抑制, 加之孕期血容量增多、血液稀釋導致血清AMH水平降低, 尤其是中晚孕期較為顯著。已有學者測量接受ART的患者, 反復卵巢刺激后(3~6個周期)血清AMH的水平, 較ART之前無統(tǒng)計學差異, 說明捐卵或反復IVF周期治療并不會造成卵巢早衰(POF)。 2.3 卵巢儲備受損患者的評價 隨著年齡的增長, 排卵期血清AMH、基礎竇卵泡數(antralfolliclecount, AFC)、卵巢體積及抑INHB下降, 而血清FSH、LH及E2水平上升。部分專家表示, 血清AMH較性激素能更早地提示卵巢功能的衰退, 并且在評估生育年齡時, 由于AMH對于卵巢中0.4~2.0mm的早卵泡監(jiān)測更加敏感, 而這些卵泡在超聲下難以顯示, 因此AMH結合實際年齡、性激素及AFC等因素在評價卵巢儲備時更具有優(yōu)勢。AMH作為潛在的非生長卵泡募集標志物能更深層次地反映卵巢卵泡池的儲備情況, 已有學者結合AFC及年齡等卵巢反應性預測指標(ovarianresponsepreditionindex, ORPI)以篩選出卵巢儲備低下、ART預后不佳的患者, 并較為準確地預測不孕患者ART的結局。伊朗學者認為, 將AMH與FSH結合患者年齡綜合考慮能更好地預測不孕患者的卵巢儲備。目前多數臨床工作者將血清AMH、患者年齡、INHB與AFC及基礎內分泌指標等結合起來, 更加準確而綜合地評估卵巢儲備功能,但針對不同疾病將AMH 聯(lián)合其他因素進行卵巢儲備評估尚無大規(guī)模統(tǒng)計研究。 研究者實驗認為, OHSS患者FF中AMH的濃度與E2及獲卵數成反比, 明顯低于對照組。盡管顆粒細胞(granulosacells, GCs)中無法檢測到AMHmRNA, 但OHSS患者AMHRⅡ的mRNA水平顯著低于對照組。通過下調AMHRⅡ構建的COS小鼠模型觀察到敲除AMHRⅡ可增加卵巢對外源性Gn的反應導致OHSS的發(fā)生。血清AMH水平優(yōu)于AMH和AMHRⅡ多態(tài)性, 與ART中OHSS與治療結局密切相關, AMHRⅡ多態(tài)性與雌激素、AMH和FSH水平、胚胎數量及質量相關, 而AMH多態(tài)性只與胚胎數量相關。 對于接受COS及卵泡質內單精子注射-胚胎移植(intracytoplasmicsperminjection-embryotransfer,ICSI-ET)治療的患者, AMH對卵巢低反應(poorovarianresponse, POR)同樣具有預測價值, 因此AMH水平可為POR患者ART咨詢提供有效幫助。POR是卵巢對Gn刺激反應不良的病理狀態(tài), 主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量大、周期取消率高、獲卵少和低臨床妊娠率。隨機血清AMH水平可以良好地預測POR患者卵巢的反應性, AMH≤1.2ng/mL者周期取消率高, 而AMH≥1ng/mL預測獲得>4枚卵泡的幾率較高, 且AMH≥1.5ng/mL者能取得較滿意的臨床妊娠率。周期取消率隨AMH水平升高而下降, 尤其以FSH水平正常者為著, 其中AMH≤0.42ng/mL者卵巢反應性差, 妊娠率僅31%, 而AMH≥2.10ng/mL者卵巢反應性好, 妊娠率提高至35%。國外研究者認為,<35 歲AMH<1ng/mL的ART患者種植率僅為26%, 而對照組種植率為45%, 尤其AMH<0.47ng/mL的患者應該提前告知IVF-ET的高失敗率。針對年齡<35歲ART的患者, 也有專家表明, 低水平AMH對臨床妊娠率及活產率沒有較大提示意義, 說明低水平AMH只代表卵泡數加速喪失, 早期卵巢開始衰老, 不代表已發(fā)生POF, 但AMH<2ng/mL者周期取消率仍明顯升高。近期也有部分研究者認為, 在年齡≥36歲或明顯發(fā)生卵巢儲備低下的不孕患者中, AMH>0.4ng/mL者IVF/ICSI-ET活產率明顯高于對照組。 總之, 血清AMH可代表卵巢中剩余原始卵泡的數量, 較為準確地反映竇卵泡池的大小。它不僅在一定程度上預測絕經年齡, 對于卵巢功能異常的PCOS、POF患者及手術和藥物治療后的患者卵巢功能恢復的評價均有一定幫助。接受ART的患者可通過AMH評估卵巢反應性, 調整治療方案以預防并發(fā)癥的發(fā)生,同時提高治療成功率。經過更加深入的研究, AMH有望成為國際公認的卵巢儲備評價指標, 并在ART臨床工作中得到更廣泛的應用。
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