一．背景介紹：
AMH 是早期卵泡的直接產(chǎn)物，對(duì)于卵泡發(fā)育具有重要的調(diào)節(jié)作用，血清 AMH水平不受垂體促性腺激素的影響，在整個(gè)月經(jīng)周期中數(shù)值變化不大，相對(duì)于目前常用的預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備及卵巢反應(yīng)性（年齡及AFC， FSH 和 E2 等）傳統(tǒng)方法而言，血清AMH 可更早期、更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)婦女卵巢儲(chǔ)備的變化，在監(jiān)測(cè)卵巢儲(chǔ)備力、 診斷卵巢相關(guān)疾病、預(yù)測(cè) IVF 成功率及預(yù)防 OHSS并發(fā)癥等方面具有其他指標(biāo)不可比擬的優(yōu)勢(shì)，然而國(guó)內(nèi)此前一直缺乏通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的AMH試劑產(chǎn)品，使得臨床應(yīng)用受到很大限制。目前廣州市康潤(rùn)生物科技有限公司生產(chǎn)的邁康準(zhǔn)AMH定量檢測(cè)試劑盒（酶聯(lián)免疫法），是與美國(guó)AnshLabs公司共同開(kāi)發(fā)，采用新的技術(shù)工藝，獨(dú)特的人源特異性極大地提高了試劑的穩(wěn)定性和特異性，從而在指導(dǎo)臨床診斷和治療中起重要作用，故特此申請(qǐng)開(kāi)展此項(xiàng)目。
二． 生理基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用：
（1）AMH結(jié)構(gòu)和生理基礎(chǔ)
抗繆勒氏管激素(anti-Mullerianhormone，AMH)為二聚體糖蛋白，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B（TGF-β）超家族成員之一，人類(lèi)AMH基因位于19號(hào)染色體，需要通過(guò)其Ⅰ型受體和Ⅱ型受體漿膜的相互作用來(lái)發(fā)揮生物活性。最初發(fā)現(xiàn)AMH是由睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生的，其生理功能是抑制雄性苗勒管的發(fā)育，參與睪丸的分化和發(fā)育[1]。在雌性個(gè)體的早期卵巢中僅存在微量的AMH mRNA，因此胚胎的苗勒管分化為輸卵管、子宮和陰道上段。AMH由妊娠36周的胎兒至絕經(jīng)期女性卵巢初級(jí)卵泡、竇前卵泡和小竇卵泡顆粒細(xì)胞分泌，通過(guò)卵泡局部自分泌和旁分泌途徑在成人卵巢中發(fā)揮作用。AMH抑制原始卵泡的起始募集，參與優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇，從而調(diào)節(jié)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育[2]。血清AMH水平不受月經(jīng)周期和外源性性激素的影響，與竇卵泡數(shù)量和生殖年齡密切相關(guān)。
（2）AMH與卵巢功能
卵巢儲(chǔ)備功能包括卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量和卵泡質(zhì)量?jī)煞矫鎯?nèi)容，若卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)目減少，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，可導(dǎo)致生育能力降低或出現(xiàn)過(guò)早絕經(jīng)傾向，稱(chēng)為卵巢儲(chǔ)備降低。在過(guò)去的幾十年里，女性平均孕齡顯著提高，卵巢儲(chǔ)備的衰退速度個(gè)體差異很大，所以需要通過(guò)測(cè)試能提供卵巢儲(chǔ)備情況的個(gè)體化相關(guān)信息。Feyerisen等[3]在正常排卵婦女調(diào)查中發(fā)現(xiàn)與基礎(chǔ) FSH（bFSH）、抑制素 B（ INHB）、基礎(chǔ)雌激素（ bE2）相比，月經(jīng)第3天血清 AMH 水平能更好地反映卵巢竇卵泡的數(shù)量。在眾多內(nèi)分泌激素中，AMH 也是最早的隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生改變的激素，因此能更好評(píng)估年齡相關(guān)的生育能力下降，還可以作為圍絕經(jīng)期過(guò)渡時(shí)卵巢功能改變的可靠標(biāo)志。
(3) AMH與多囊卵巢綜合癥（PCOS）
多囊卵巢綜合癥（polycystic ovary syndrome,PCOS）是女性最常見(jiàn)的生殖障礙性疾病，PCOS發(fā)生率占育齡婦女的5% ~ 21 %，占無(wú)排卵不孕患者的75%[4]。我們現(xiàn)行的診斷依據(jù)為 2003年 ESHRE和 ASRM 提出的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn), 即具備稀發(fā)排卵或無(wú)排卵, 排除其它可導(dǎo)致高雄激素血癥的臨床因素, 內(nèi)分泌檢測(cè)高雄激素征象及卵巢多囊樣表現(xiàn)中的2項(xiàng)即可診斷為PCOS。針對(duì)超聲下竇卵泡計(jì)數(shù)的主觀性和多變性,尋求一種穩(wěn)定可靠的監(jiān)測(cè)指標(biāo)迫在眉睫。
近年研究發(fā)現(xiàn) AMH 在調(diào)控卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育中具有一定作用。AMH 最初表達(dá)于初級(jí)卵泡的顆粒細(xì)胞層，在直徑約0.1～0. 2 mm 的竇前卵泡及直徑約2 mm 左右小竇狀卵泡中表達(dá)最強(qiáng)，而在＞4 mm 竇狀卵泡中表達(dá)逐漸減弱至完全消失[5, 6]。Piltonen等[7]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者AMH水平較健康婦女升高2～3 倍，并且與卵泡數(shù)量、雄烯二酮水平、睪酮水平呈正相關(guān)，而與年齡呈負(fù)相關(guān)；在接受二甲雙胍 6 個(gè)月治療后，這些患者血清 AMH 水平、竇卵泡數(shù)量及卵巢體積都明顯下降。因此，血清AMH可以用來(lái)診斷PCOS并評(píng)估其療效。Pigny[8]比較了 73名 PCOS婦女與 96名正常婦女, 結(jié)果發(fā)現(xiàn) PCOS組AMH水平是正常對(duì)照組的3倍之多，他們將PCOS組與正常對(duì)照組的界值定為60pmol/L, 靈敏度 67%，特異度92%，ROC曲線下面積為 0.85，得出結(jié)論是: AMH濃度是卵巢竇卵泡數(shù)目的精確反映，并提出血清 AMH 濃度的測(cè)量能否作為卵巢竇卵泡數(shù)目的一個(gè)替代指標(biāo)。
(4) AMH與卵巢早衰（POF）
POF是一種多病因所致的卵巢功能衰竭，一般人群發(fā)病率為1%～ 3%，造成女性生殖能力的喪失。AMH 由竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，抑制卵泡的生長(zhǎng), 防止卵泡過(guò)快過(guò)早的耗盡。POF竇前卵泡尤其是顆粒細(xì)胞存在缺陷，導(dǎo)致AMH 水平降低，而 AMH 缺乏又加速原始卵泡的募集及耗竭，從而惡性循環(huán)性地導(dǎo)致其原始卵泡庫(kù)存過(guò)早衰竭[9]。AMH在POF患者血清中濃度較低，甚至檢測(cè)不到。Knauff[10]等檢測(cè)初期卵巢衰竭（IOF）組、過(guò)渡期卵巢衰竭（TOF）組 POF組患者血清中AMH，發(fā)現(xiàn)這3組患者血清中的AMH濃度依次減低，在FSH升高的患者中，與血清抑制素B水平、卵泡數(shù)相比， AMH更能反映卵泡池的耗竭程度。POF 高風(fēng)險(xiǎn)的患者，如接受化療者及有POF家族史的患者，也可以通過(guò)AMH控制卵母細(xì)胞的丟失從而延長(zhǎng)生育年限。
(5) AMH在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用
在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的過(guò)程中，由于個(gè)體差異較大并且缺乏預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能和對(duì)促排卵藥物反應(yīng)性的特異指標(biāo)，致使10%的患者因卵巢低反應(yīng)性或過(guò)度刺激中斷治療[2]。Broer等[11]應(yīng)用系統(tǒng)回顧性分析資料，探討了AMH作為IVF結(jié)局預(yù)測(cè)因子的準(zhǔn)確度和臨床價(jià)值。結(jié)果表明AMH能夠充分預(yù)測(cè)IVF時(shí)卵巢的低反應(yīng)性，其靈敏度和特異度達(dá)到80％和95％。Takahashi等報(bào)道[12]IVF患者排卵前卵泡液的AMH濃度越高，其臨床妊娠率與胚胎種植率就越高。另一方面，一項(xiàng)有關(guān) 262個(gè) IVF周期的預(yù)期隊(duì)列研究，對(duì) AMH 評(píng)價(jià) OHSS肯定的危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究發(fā)現(xiàn)：基礎(chǔ)血清 AMH 水平預(yù)測(cè) OHSS優(yōu)于年齡和體質(zhì)量指數(shù)（BMI），敏感度是 90.5%，特異度是 81.3%[13, 14]。卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)患者的基礎(chǔ)血清AMH水平較正常人高6倍，提示基礎(chǔ)血清AMH水平可以在卵巢刺激開(kāi)始之前提前預(yù)測(cè)OHSS，將有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定合理的控制性超排卵方案，預(yù)測(cè)其預(yù)后以及提高IVF的成功率[14]。
三． 市場(chǎng)情況分析
AMH檢測(cè)在歐美已普遍使用，廣泛應(yīng)用于卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估，卵巢相關(guān)疾病診斷及IVF輔助生殖的評(píng)估中。國(guó)內(nèi)一段時(shí)期內(nèi)缺乏通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的AMH試劑產(chǎn)品，臨床上未正式開(kāi)展，僅作科研使用，目前廣州市康潤(rùn)生物科技有限公司生產(chǎn)的邁康準(zhǔn)AMH定量檢測(cè)試劑盒（酶聯(lián)免疫法）普遍很好地填補(bǔ)了這一空白，該試劑盒是與美國(guó)AnshLabs公司共同開(kāi)發(fā)，采用新的技術(shù)工藝，獨(dú)特的人源特異性極大地提高了試劑的穩(wěn)定性和特異性。2 - 8°C儲(chǔ)存條件下的有效期為12個(gè)月，并且適用于多數(shù)自動(dòng)化平臺(tái)。新試劑盒的面市，使AMH檢測(cè)更加準(zhǔn)確、便捷，在臨床上有更佳的應(yīng)用前景。
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