近年來，隨著生物醫(yī)藥科技突飛猛進的發(fā)展，新技術(shù)、新方法被大量應(yīng)用，體外診斷試劑同現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)一起發(fā)展壯大起來。體外診斷試劑是臨床疾病預(yù)測、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評價的重要手段，是臨床醫(yī)學(xué)研究的重要基礎(chǔ)，現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)重要的組成部分。體外診斷試劑應(yīng)用于臨床、指導(dǎo)臨床治療的有效性、安全性是通過研發(fā)的最后環(huán)節(jié)——臨床試驗來確證的，試驗的數(shù)據(jù)和結(jié)果是藥監(jiān)部門進行審批注冊的重要依據(jù)。當前，我國的藥物臨床試驗質(zhì)量管理越來越規(guī)范，監(jiān)控越來越嚴格，按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑臨床試驗的質(zhì)量控制對規(guī)范其試驗的過程，提高試驗質(zhì)量，獲得準確、真實、可靠的臨床數(shù)據(jù)非常重要。
在我國，體外診斷試劑按醫(yī)療器械進行管理，但其自身的特殊性也是十分明顯，其臨床試驗與其他醫(yī)療器械、藥物臨床試驗有著較多的差異。結(jié)合國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的2016年第98號通告附件1《體外診斷試劑臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》和我們實際工作經(jīng)驗，對體外診斷試劑臨床試驗中質(zhì)量控制的關(guān)鍵點進行探討。
體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)控內(nèi)容涉及資質(zhì)類文件、批準類文件、操作類文件以及原始記錄資料等方面，我們在質(zhì)控中重點以生物樣本、檢測試劑、檢測儀器這三大試驗要素為切入點，以點帶面進行質(zhì)量控制。
生物樣本《體外診斷試劑臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》中要求生物樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀的各環(huán)節(jié)均要有原始記錄，并可追溯各環(huán)節(jié)記錄的完整性和原始性。我們在實際工作中，按照試驗方案的規(guī)定，重點從樣本的這幾方面進行質(zhì)量控制。
1 樣本來源 按照方案所明確的樣本納入及排除的準則，要求在實驗室信息系統(tǒng)（LIS）中要留有篩選入組樣本的相應(yīng)指標檢測結(jié)果，可以與后續(xù)的試驗試劑或參比試劑的檢測結(jié)果進行比對佐證。通過記錄樣本來源的樣本鑒認代碼表或篩選入選表，可在LIS或醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中溯源到受試者的姓名、住院號/門診就診號、身份證號、聯(lián)系地址和聯(lián)系方式、診斷等關(guān)聯(lián)記錄。
2 樣本類型及預(yù)處理 樣本的類型要與方案中規(guī)定測定的樣本類型一致，需要預(yù)處理的樣本做好預(yù)處理并記錄。采集樣本推薦使用新鮮樣本，如果使用樣本為經(jīng)過一段時間的貯存時，就要注明貯存條件和時間，在試驗結(jié)束進行數(shù)據(jù)分析時，應(yīng)對使用非新鮮樣本可能對檢測結(jié)果的影響做出相應(yīng)說明。
3 樣本的篩選、入組 應(yīng)明確樣本納入及排除的準則，對方案規(guī)定的可能干擾檢測結(jié)果有明顯作用的樣本，如盡量避免使用脂血、溶血等樣本（若為分析干擾因素時則可除外）。
4 樣本測定結(jié)果 測定樣本得到的結(jié)果，要注意樣本中測定結(jié)果的分布，使樣本量及其分布要遵循統(tǒng)計學(xué)和相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。對于定量測試產(chǎn)品，樣本中所含的待測物濃度原則上需覆蓋試驗檢測系統(tǒng)范圍并均勻，而且要包含醫(yī)學(xué)決定水平，要求測量結(jié)果在參考區(qū)間以外的樣本數(shù)比例應(yīng)不低于所測試驗總量的30%。對于定性測試的產(chǎn)品，所收集的樣本要包含一定數(shù)量的陽性、陰性和接近臨界值樣本，其中陽性樣本所占所測總樣本量的比例應(yīng)不低于30%。
5 其他 樣本的保存、使用、留存、銷毀等方面要有相關(guān)記錄。對于現(xiàn)有的體外診斷試劑報批時提交的臨床試驗總結(jié)報告要求附有的檢測結(jié)果，其內(nèi)容中多包涵“病歷號”、“性別”、“科室”、“診斷結(jié)果”等內(nèi)容，組合后已經(jīng)涉及到了受試者隱私的保護，建議內(nèi)容僅包含樣本編號（或者為LIS中貯存的原樣本的檢驗編碼，作為能夠與受試者的源文件相關(guān)聯(lián)的唯一的、獨特的識別編碼）與檢驗結(jié)果即可。
檢測試劑 包括所考核的試驗試劑和選擇用于比對的對照試劑，涉及試劑的來源、運輸、接收、保存、使用、回收幾方面的管理。
檢測試劑來源方面需要核查的文件包括檢驗報告書和說明書，對照試劑還需要注冊證明性文件、購入發(fā)票、進口試劑的通關(guān)證明等。
檢測試劑的運輸、儲存符合其儲存條件要求，若為冷鏈運輸，要求留存全程溫度記錄，其溫度計最好可以提供全程點斷式記錄，具有打印備案功能，能導(dǎo)出數(shù)據(jù)且不能改動，并留存試劑所使用的溫濕度記錄儀的說明書、出廠檢驗合格證明、校準證書等資料。
檢測試劑使用、保存時注意是否在有效期內(nèi)，記錄所用試劑的批號、數(shù)量，試驗結(jié)束時逐一核對做好回收并記錄。
檢測儀器 檢測儀器及校準品均應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊證，若為試驗試劑所配套的檢測儀器、校準品應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊證或與檢查試劑同步注冊，且進度基本一致。
在臨床試驗開始前，負責(zé)臨床試驗的檢測人員應(yīng)有足夠的時間熟悉、掌握檢測系統(tǒng)的試劑、質(zhì)控及儀器操作程序等各環(huán)節(jié)，熟悉評價方案并進行預(yù)試驗。試驗試劑系統(tǒng)和比對檢測系統(tǒng)都應(yīng)建立適當?shù)馁|(zhì)控程序，應(yīng)保證檢測結(jié)果的可靠性，從而最大限度地控制試驗誤差。
試驗所用的實驗室應(yīng)保證所用檢測系統(tǒng)的完整性和有效性。整個檢測系統(tǒng)的準確性、精密度、線性范圍等主要分析性能指標應(yīng)滿足臨床要求。
試驗選擇的比對試劑所對應(yīng)的檢測系統(tǒng)應(yīng)與試驗試劑的方法學(xué)原理相同（如同為酶聯(lián)免疫反應(yīng)、同為化學(xué)發(fā)光免疫反應(yīng)等）或相似，其方法學(xué)分析性能應(yīng)優(yōu)于或近似于試驗產(chǎn)品。
在整個試驗過程中，每日試驗時間應(yīng)根據(jù)被測物在樣本中的穩(wěn)定性及試驗時間長短決定，從而決定每日的試驗樣本量，其原則為試驗時間不得長于被測物在樣本中的穩(wěn)定時間。在檢測每批樣本時，應(yīng)盡可能在試驗檢測系統(tǒng)及比對檢測系統(tǒng)同時進行檢測，并保證同一樣本在規(guī)定時間內(nèi)完成比對試驗。原則上，每種方法對每個樣本單次測試即可。
臨床試驗中所使用關(guān)鍵儀器設(shè)備均要有專人管理，具有儀器設(shè)備維護記錄及定期校驗報告。儀器設(shè)備要有與臨床試驗吻合的使用記錄。
體外診斷試驗中所用的檢測儀器多為與相應(yīng)檢測試劑盒配套使用的儀器，檢測結(jié)果的留存溯源方面較為困難，本院要求對每個檢測結(jié)果拍照并留存照片，同時數(shù)據(jù)上傳到LIS，做到每個數(shù)據(jù)均有源可溯。
不斷地探索提高臨床試驗質(zhì)量控制的方法和水平，是提高臨床試驗質(zhì)量的重要途徑。當前，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對臨床試驗提出“四個最嚴”的要求，國家食品藥品監(jiān)督管理總局第25號文件《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、第98號文件《醫(yī)療器械（體外診斷試劑）臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》的頒布，按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑的管理越來越嚴格，這也對體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理提出了更高的要求。經(jīng)過長期實踐與摸索，我們在體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理中，通過以生物樣本、檢測試劑、檢測儀器三大試驗要素為重點、以點帶面的質(zhì)量控制，可以基本涵蓋體外診斷試劑臨床試驗全過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，使臨床試驗全過程得到有效控制，為促進臨床試驗過程科學(xué)、規(guī)范，保證臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)果準確、真實、可靠、可追溯提供保障。
作者：劉紅淼(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部)，李艷玲(石藥集團中奇制藥技術(shù)石家莊有限公司)
選自：中國新藥與臨床雜志 2018年02月 第37卷 第02期 87-89
整理：金玉良研
