單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科腎小球巨大稀少癥（oligomeganephronia, OMN），又稱為腎單位巨大稀少癥、寡而大腎發(fā)育不全（Oligomeganephronic renal hypoplasia），是先天性腎發(fā)育不全（renal hypoplasia）的常見類型之一[1]。OMN的組織學(xué)特點(diǎn)為腎單位數(shù)量的減少，以及腎小球代償性增大，患者通常在幼年出現(xiàn)無明顯原因的腎功能減退，并通過腎穿刺活檢確診[2]。既往研究提示該病多為兒童期發(fā)病[3]，但近年來國外陸續(xù)報(bào)道了成年起病的OMN病例[4-8]，而國內(nèi)卻鮮有報(bào)道。OMN病因尚不明確，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為其由先天性因素所致（宮內(nèi)發(fā)育受限、早產(chǎn)史等），但后續(xù)研究提示OMN可能與基因異常相關(guān)[9]。本文擬分析本中心8例成人起病的腎小球巨大稀少癥的臨床特點(diǎn)，并通過全外顯子組測序探索其可能的致病基因。
1.研究對象：2012至2021年期間，于我院腎活檢病理確診腎小球巨大稀少癥并行全外顯子組測序的患者。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)包括[2]：(1) 在腎活檢取材符合標(biāo)準(zhǔn)，即腎活檢組織長約 1.5~2cm，鏡下觀察存在皮質(zhì)、皮髓交界或皮-髓-皮組織；(2) 鏡下觀察皮質(zhì)區(qū)腎小球數(shù)目減少（≤10 個(gè)）；（3）腎小球直徑≥200μm（正常對照≤190μm）；（4）無腎小球毛細(xì)血管內(nèi)及毛細(xì)血管外增生性改變；（5）排除其他各種原因引起的繼發(fā)性腎小球肥大（如肥胖、高血壓、糖尿病等）。2.研究方法：收集患者臨床信息，包括性別、年齡、病程、癥狀、血/尿標(biāo)本生化檢測、腎臟B超影像及腎臟病理診斷。取患者外周血DNA外送廣州嘉檢醫(yī)學(xué)檢測有限公司、北京邁基諾基因科技股份有限公司，進(jìn)行全外顯子組測序。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)表示。
共8例成年腎小球巨大稀少癥患者（詳見表1），平均年齡27.5±3.5歲，女性比例50%。平均起病年齡24.1±2.6歲，均以發(fā)現(xiàn)蛋白尿或血肌酐升高就診。尿蛋白定量中位值0.81（0.24-1.79）g/d，估算腎小球?yàn)V過率68.081±26.385 ml/min/1.73m2。8例患者均為足月順產(chǎn)，否認(rèn)出生低體重史。其中3例患者腎臟病理同時(shí)合并有小管間質(zhì)腎病。通過全外顯子組測序，在4例患者中均檢測到 STS 基因突變，其中3例為非編碼突變，其cDNA序列822-7至822-5位發(fā)生TTT堿基缺失（c.822-7_822-5delTTT），另一例患者檢測到 STS 基因的錯義突變（c.1426G>A）。
腎小球巨大稀少癥（oligomeganephronia, OMN）最早于20世紀(jì)60年代由Royer及Bernstein等首先描述[10]，該病相對罕見，發(fā)病率數(shù)據(jù)不詳，國外報(bào)道的最大隊(duì)列僅有67例患者[3]，國內(nèi)也僅有散在病例報(bào)道[2, 9, 11-15]。既往報(bào)告病例多為兒童期起病，大部分為散發(fā)病例�；純捍嬖谠绠a(chǎn)史及出生時(shí)低體重病史，幼年時(shí)可出現(xiàn)腎小管受損表現(xiàn)如煩渴、多飲、多尿，B超等影像學(xué)檢查提示雙腎體積縮小，之后出現(xiàn)蛋白尿及腎功能損害，發(fā)展至終末期腎病ESRD的年齡在6個(gè)月至17歲之間[1, 3]。而近年來，在成年患者中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)有OMN病例[4-8]，通常存在輕度蛋白尿伴腎功能下降，無明顯血尿，B超檢查20%-75%患者腎臟無明顯縮小[2]。目前尚無特效治療，一般以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療為主，因缺乏隨訪數(shù)據(jù)，長期預(yù)后不詳。本中心8例患者均因蛋白尿、血肌酐增高就診，與文獻(xiàn)報(bào)道類似，長期預(yù)后尚有待進(jìn)一步觀察。OMN的診斷依賴于腎穿活檢，需滿足“寡”（腎小球分布稀疏）及“大”（腎小球體積增大）這兩個(gè)基本條件。國內(nèi)研究通常認(rèn)為，在腎活檢取材符合標(biāo)準(zhǔn)，即腎活檢組織長約1.5~2cm，鏡下觀察存在皮質(zhì)、皮髓交界或皮-髓-皮組織的前提下，皮質(zhì)區(qū)腎小球數(shù)目減少（≤10 個(gè)）即符合“寡”的標(biāo)準(zhǔn)[2]。目前國外有文獻(xiàn)通過軟件計(jì)算腎小球分布密度，理論上比腎小球個(gè)數(shù)更能反映腎小球發(fā)育不全、分布稀疏的特點(diǎn)[16]。既往文獻(xiàn)報(bào)道OMN患者腎小球直徑可達(dá)305-325μm[6, 8]，體積可增大至正常的2-3倍，國內(nèi)OMN病例測量腎小球直徑在204-224μm[2]。本研究中患者測量腎小球直徑均在200μm以上，與國內(nèi)報(bào)道類似。另需注意OMN的診斷，必須排除其他可能引起腎小球體積增大的繼發(fā)性因素，如感染后腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥胖相關(guān)腎小球病等。OMN的病因尚不明確，既往認(rèn)為與先天性因素有關(guān)，如胎兒宮內(nèi)生長受限、母體疾�。ㄌ悄虿�、高血壓）、妊娠期藥物使用（RAAS抑制劑、NSAIDS）、妊娠期酒精攝入及吸煙、等相關(guān)[1]。但隨著基因研究的進(jìn)展，PAX2、RET、HNF1B、EYA1 等基因與OMN的相關(guān)性陸續(xù)被報(bào)道。本研究在8例OMN患者中發(fā)現(xiàn)4例存在 STS 基因突變，其中3例均為非編碼突變造成堿基缺失（c.822-7_822-5delTTT）。STS 基因編碼類固醇硫酸酯酶，其基因突變通常為X連鎖隱性遺傳，最典型表現(xiàn)為皮膚受累導(dǎo)致魚鱗病。新近研究發(fā)現(xiàn) STS 基因突變魚鱗病患者的腎臟受累報(bào)道[17-21]，受累年齡在4-12歲之間，無明確腎病家族史，以蛋白尿起病并發(fā)展至大量蛋白尿，并表現(xiàn)為激素抵抗型腎病綜合征，并有一例在5年后進(jìn)展至終末期腎衰竭，腎臟病理表現(xiàn)為FSGS、MCD或腎小球硬化，未描述腎小球分布及體積。上述患者均存在大片段 STS 基因缺失，而本研究中患者僅為少量堿基缺失，因資料及文獻(xiàn)有限，STS 基因突變與腎小球巨大稀少癥的關(guān)系尚難以明確，有待進(jìn)一步研究。綜上所述，腎小球巨大稀少癥是一種少見的腎臟發(fā)育不全性疾病，其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，遺傳因素可能參與發(fā)病。OMN臨床表現(xiàn)無特異性，診斷需依賴腎臟活檢，病理特點(diǎn)為腎單位數(shù)量減少及腎小球代償性增大，臨床上應(yīng)提高重視。
注：本文來源于《臨床實(shí)驗(yàn)室》雜志2021年第5期“分子診斷”專題
