單位：山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗部
糖化白蛋白（Glycated albumin，GA）是人體血液中葡萄糖與白蛋白發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)結(jié)合后的產(chǎn)物，其濃度與血糖濃度正相關(guān)，可以反映過去2~3周的平均血糖水平。已有充分的臨床證據(jù)表明GA不僅可以應(yīng)用于糖尿病篩查及輔助診斷，還可用于短期平均血糖監(jiān)測及治療方案的評價；同時，GA與糖尿病并發(fā)性的相關(guān)性與糖化血紅蛋白（HbA1c）相似；GA與HbA1c同時測定還可以反映患者糖代謝紊亂的持續(xù)時間；另外，在部分貧血、腎透析等并發(fā)癥影響下HbA1c無法反映患者真實的血糖水平，而GA不受影響，可作為有效的補充。GA/HbA1c作為一個半衰期更短的平均血糖指標(biāo)其與并發(fā)癥的意義值得更多的關(guān)注及研究。但是，GA控制水平與糖尿病各并發(fā)癥的相關(guān)性仍缺乏大規(guī)模前瞻性隊列研究；GA的標(biāo)準(zhǔn)化工作也亟需開展；GA受甲狀腺疾病、肝病及腎病的影響因素也需要注意。
GA的發(fā)展歷程最早可追溯到1982年Johnson RN.等人發(fā)明的果糖胺（Fructosamine），及同年Dennis C.等人發(fā)明的親和法果糖胺的測定用于檢測糖化血清蛋白（GSP）水平，GSP是血液中所有蛋白質(zhì)與葡萄糖發(fā)生非酶促反映的產(chǎn)物，其本質(zhì)為多種蛋白質(zhì)被糖基化后的混合物，由于不同蛋白質(zhì)組分的半衰期不同，所以只能大概反映過去2~3周的平均血糖水平。另外GSP測定的是被糖化蛋白的濃度值，所以其結(jié)果容易收到蛋白質(zhì)濃度的干擾，尤其是低蛋白血癥和白蛋白轉(zhuǎn)化異常的患者*1。1988年日本的Shima K博士發(fā)明了高壓液相色譜法（HPLC）用來測定GA，該方法學(xué)被認(rèn)為是該檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但該方法設(shè)備昂貴且測試成本過于昂貴，并沒有在臨床中得到很好的應(yīng)用。2002年日本的Konzuma博士發(fā)明了液態(tài)酶法GA的檢測，該方法適用于生化分析儀，其主要原理是先測定血清中被糖化的白蛋白的濃度，再測定血清中總的白蛋白濃度，然后通過二者的比值可以得到白蛋白的糖化率即GA(%)。值得一提的是當(dāng)時該方法的白蛋白濃度檢測采用的是溴甲酚綠（BCG）法，所以在低白蛋白血癥（特別是ALB濃度30g/L以下）時，BCG法白蛋白試劑會與部分球蛋白結(jié)合，造成ALB的檢測結(jié)果被高估。故在2004年Konzuma博士對檢測試劑進(jìn)行了改良，使用改良溴甲酚紫（BCP）法替代了BCG法進(jìn)行白蛋白檢測，同時GA組分的試劑也進(jìn)行了改良，可以避免抗壞血酸及高熱量氨基酸輸液對檢測結(jié)果的影響。近年來國內(nèi)也開展液態(tài)酶法測定GA的研究并應(yīng)用于臨床，但需要注意的是國內(nèi)較多的廠家仍使用的是BCG法測定ALB，所以在低白蛋白血癥的患者中其結(jié)果的可信度存疑。另外GA的標(biāo)準(zhǔn)化工作亟需進(jìn)行。
1.血糖監(jiān)測：短期內(nèi)血糖的變化GA比HbA1c更敏感，所以糖尿病初診的患者和短期內(nèi)住院治療的患者確認(rèn)治療方案有用性時，GA比HbA1c更具有臨床價值*2-4。一項前瞻性研究顯示*5：血糖惡化組的患者出院后10周內(nèi)血糖控制惡化后第一次檢測HbA1c，其仍處于降低的趨勢，而GA出現(xiàn)了明顯的上升，所以GA相對于HbA1c能夠更早的發(fā)現(xiàn)血糖控制惡化的情況。人體在急性應(yīng)激情況下會導(dǎo)致血糖一過性升高，而在入院檢查的患者中這種情況尤為常見。有研究*6通過檢測GA對2058例骨外傷患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)GA以17.5%為界區(qū)分應(yīng)激性血糖升高還是隱匿性糖尿病的敏感性為72.3%，特異性為99.12%，提示了GA在鑒別應(yīng)激性高血糖方面能發(fā)揮重要應(yīng)用。2. 糖尿病合并微血管病變（DR）：早期有學(xué)者對ARIC研究結(jié)果進(jìn)行亞組分析*7，比較了GA、GSP、1,5-AG，HbA1c，F(xiàn)BG五種血糖控制指標(biāo)，以明確與如慢性腎病（CKD）、白蛋白尿、DR等微血管并發(fā)癥的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，GA的相關(guān)性（P=0.01）要優(yōu)于HbA1c(P=0.09)。另一項為期5年的回顧性縱向研究*8顯示，平均HbA1c（危險因子OR=1.389，P=0.021）與平均GA（OR=1.087，P=0.005）均為DR的危險因素。國內(nèi)也有研究*9指出，GA及GA/HbA1c均為DR的影響因素。另一項研究*10指出，GA診斷DR的陽性似然比為2.71，優(yōu)于HbA1c的1.48,DR患者的GA水平明顯高于非DR患者，是DR的危險因素，GA＞24%可作為DR的診斷指征。3.糖尿病合并貧血：據(jù)統(tǒng)計*11老年貧血總發(fā)生率約為23.4%（2412/10307），且隨年齡增加，貧血發(fā)生率逐漸升高（P≤0.05）。而且糖尿病病人容易發(fā)生腎功能受損和促紅細(xì)胞生成素抵抗等原因?qū)е履I性貧血、磺脲類藥物個別患者偶發(fā)溶血性貧血、長期服用雙胍類可能導(dǎo)致維生素B12缺乏引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血、α-糖苷酶抑制劑可能抑制腸道內(nèi)鐵的吸收導(dǎo)致缺鐵性貧血、噻唑烷二酮類藥物體液潴留作用導(dǎo)致血液稀釋所致（稀釋性貧血）等*12。糖化血紅蛋白在上述合并貧血的患者中可能無法真實反映其平均血糖水平，而GA與紅細(xì)胞壽命及鐵代謝無關(guān)，可以作為有效的血糖監(jiān)測補充手段。4.糖尿病合并腎�。―KD）：需要注意的是在終末期腎病的患者中由于促紅細(xì)胞生成素（EPO）的應(yīng)用、透析及紅細(xì)胞壽命的降低，HbA1c的結(jié)果不能真實反映病人血糖水平。GA的結(jié)果在24小時尿蛋白排出量≥3.5g/L的腎病患者中也不可信，但大部分尿蛋白的患者是可以通過治療得到控制的，所以推薦在尿蛋白得到控制的患者中使用GA來進(jìn)行血糖的管理。另外一項為期5年的前瞻性人群的研究*13顯示，基線（Baseline）糖化白蛋白可以預(yù)測腎功能障礙的進(jìn)展情況，GA水平每上升1%，人群腎功能惡化的風(fēng)險增加1.58595%（95%CI，1.299-1.935, p<0.001)，通過ROC分析（AUC=0.82,95%CI:0.773-0.832,P＜0.001），驗證組預(yù)測的敏感性和特異性分別為85.7%和73.5%。其機制可能與GA能夠上調(diào)KIM-1和NGAL的表達(dá)與釋放，激活Toll樣受體信號通路進(jìn)而對人近端腎小管上皮細(xì)胞造成損傷有關(guān)*14。對于糖尿病合并腎透析的患者，GA值與糖尿病透析患者17天內(nèi)住院的危險程度呈明顯正相關(guān)，而HbA1c和空腹血糖的相關(guān)性不明顯*15。5.心血管疾病：心血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點，而糖尿病是心腦血管疾病發(fā)生的主要危險因素之一。多項研究*16-18提示GA相對于HbA1c同樣能預(yù)測糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。另外，一項來自于體檢人群GA水平與動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究顯示*19，在體檢人群中，血清GA水平是對動脈粥樣硬化有預(yù)測價值的指標(biāo)。Fernandez等人通過研究發(fā)現(xiàn)*20，心衰患者的GA水平顯著增高，分析GA與相關(guān)炎癥的mRNA水平的關(guān)系后認(rèn)為GA對心肌細(xì)胞有促炎和促氧化的作用，提示GA在心衰的病因中起到了因果的作用。6.糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）：有關(guān)于GA與DPN相關(guān)性較少，但有研究顯示GA值與DPN發(fā)生率有關(guān)*21，且2型糖尿病GA/HbA1c比值高的患者DPN發(fā)生率更高。7.暴發(fā)性1型糖尿�。�暴發(fā)性1型糖尿病是日本學(xué)者Imagawa等在2000年提出的1型糖尿病的新亞型，其特點是胰島β細(xì)胞呈超急性、完全不可逆性破壞，導(dǎo)致血糖急劇升高，且易發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，但患者的HbA1c仍正�；蚪p度升高，自身抗體大多為陰性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)*22，以GA/HbA1c≥3.2為切點，從初診糖尿病中鑒別暴發(fā)性1型糖尿病的敏感度和特異度分別為97%和98%。所以在鑒別暴發(fā)性1型糖尿病方面GA可以發(fā)揮一定的作用。8.妊娠期血糖監(jiān)測：妊娠期間糖尿病分為糖尿病合并妊娠（PGDM）和妊娠期糖尿�。℅DM），糖尿病孕婦中大部分為GDM。由于孕期較短，反映過去2~3個月的HbA1c在孕期血糖控制方面的延遲效應(yīng)愈發(fā)明顯，另外，孕早期血容量增加會使HbA1c水平低于真實水平，而孕中晚期孕婦可能出現(xiàn)缺鐵性貧血導(dǎo)致HbA1c水平高于真實水平，而GA不受上述因素影響。另外，日本的研究*23發(fā)現(xiàn)，GA在15.8%以上的孕，新生兒并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加，HbA1c無統(tǒng)計學(xué)意義。一項來自于中國的多中心前瞻性研究*24發(fā)現(xiàn)中國孕婦GA水平控制在15.69%以下時，剖宮產(chǎn)（p=0.021）和巨大兒（p＜0.001）的發(fā)生率明顯下降。
KOGA等人研究發(fā)現(xiàn)*25，GA/HbA1c的半衰期為9天，比GA的半衰期更短。也有研究指出GA/HbA1c與胰島素分泌顯著負(fù)相關(guān)，并與餐后血糖和血糖波動正相關(guān)*26。另外，GA與HbA1c聯(lián)合測定可判斷高血糖的持續(xù)時間，兩者均升高表示糖代謝紊亂嚴(yán)重并持續(xù)至少2個月；HbA1c高而GA正常一般常見于治療初期，說明過去血糖控制不良，但近期2~3周血糖控制良好；HbA1c正常GA高值則說明過去2個月左右血糖控制良好，但近2~3周血糖出現(xiàn)失控，需要積極尋找原因，防止長時間的血糖失控對人體造成破壞。
GA反映過去2~3周平均血糖水平，是HbA1c的有效補充，特別是在HbA1c不能真實反映平均血糖水平的場合，GA可發(fā)揮很好的作用。但是GA作為治療并發(fā)癥干預(yù)的閾值尚缺乏多中心、大樣本的前瞻性研究；GA作為孕期血糖控制的優(yōu)秀指標(biāo)在日本雖然得到了各指南的推薦，但是在中國尚無在孕期的指南建議；另外，GA/HbA1c作為一個半衰期更短的血糖指標(biāo)值得更多的研究關(guān)注；HbA1c目前的標(biāo)準(zhǔn)化工作已經(jīng)較為成熟，而GA在我國的標(biāo)準(zhǔn)化仍有較長的一段路要走，特別是國產(chǎn)品與進(jìn)口品牌的標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一需要盡快完成。
注：本文來源于《臨床實驗室》雜志2021年第6期“代謝性疾病”專題
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