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本文轉(zhuǎn)載自定向點金 金寶
在大流行早期，一個國際科學(xué)家團(tuán)隊進(jìn)行了一項全面研究，以確定與SARS-CoV-2蛋白質(zhì)相互作用的人類蛋白質(zhì)(2)。該想法是，如果病毒生產(chǎn)需要一個或多個人類蛋白質(zhì)，那么，可能會有針對他們的藥物，可以重新用于治療COVID-19患者。 該團(tuán)隊確定了幾個候選藥物靶點，其中包括西格瑪受體（sigma受體）。針對這些受體的藥物可以有效地抑制細(xì)胞培養(yǎng)中的病毒生產(chǎn)，為西格瑪受體（sigma受體）作為COVID-19藥物靶點提供了初步“驗證”。
然而，當(dāng)同一團(tuán)隊的成員開始調(diào)查其臨床研究的潛力時，他們開始擔(dān)心了。在測試50種不同的西格瑪受體藥物以找到最合適的一種時，他們發(fā)現(xiàn)藥物抑制受體的效力與其抗病毒活性之間沒有相關(guān)性。 到底發(fā)生了什么?Tummino等人表明，細(xì)胞培養(yǎng)試驗中的抗病毒活性與受體的調(diào)節(jié)無關(guān)，而是與化合物的某些化學(xué)性質(zhì)有關(guān)。具有抗病毒活性的藥物亞群都是陽離子和兩親性的，已知的特征是誘導(dǎo)磷脂病，這是磷脂在溶酶體中的異常積累。沒有引起磷脂病的強效西格瑪受體藥物沒有抗病毒活性。 藥物誘導(dǎo)的磷脂病是一種陽離子兩親藥物(CADs)的副作用，這些藥物已知可以抑制細(xì)胞培養(yǎng)中許多其他病毒的產(chǎn)生。
理論上，誘導(dǎo)磷脂病可能仍然是治療COVID-19患者的可行治療策略，即使重新用途的藥物不能通過其預(yù)期的生物靶點發(fā)揮作用。然而，這是不可能的。Tummino等人進(jìn)行的細(xì)胞篩選中最有效的四種cad在小鼠體內(nèi)沒有抗病毒活性，劑量超過了細(xì)胞培養(yǎng)中有效的濃度。無論是在病毒感染前只給藥一次還是長期給藥12天，這都是正確的。 有可能在這些劑量下，小鼠沒有引起磷脂病。如果有可能通過進(jìn)一步增加劑量誘發(fā)磷脂病，這可能會對患者造成嚴(yán)重傷害，部分原因是導(dǎo)致磷脂病的一般化合物特性通常與心臟毒性有關(guān)。也許最引人注目的是，33種預(yù)測的導(dǎo)致磷脂病的COVID-19藥物，包括臭名昭著的羥氯喹，已經(jīng)在316項臨床試驗中進(jìn)行了測試，但沒有一種顯示出療效。 相反，我們得到的教訓(xùn)是，無論篩選的結(jié)果是來自生物化學(xué)還是基于細(xì)胞的分析，無論它們是新的化合物還是已批準(zhǔn)的藥物，都應(yīng)該以極端的懷疑態(tài)度對待。 事實上，傳統(tǒng)的小分子藥物發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)是為了避免這種誤導(dǎo)性的起始點。常規(guī)使用反相分析來排除非特異性機(jī)制。 如果沒有關(guān)聯(lián)，則應(yīng)該引發(fā)標(biāo)記。探索SAR正是Tummino等人所做的(利用已經(jīng)合成的化合物)，他們的努力得到了回報，即偽造了一個令人信服的目標(biāo)假設(shè)，而沒有將資金、希望和患者的健康投入到臨床研究中。
該研究結(jié)果提醒人們潛在的缺陷,當(dāng)依賴化驗監(jiān)測信號在細(xì)胞藥物減少屏幕。 復(fù)雜和相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)就像一個細(xì)胞,干擾任何基本函數(shù)可能會間接影響到信號,導(dǎo)致假陽性。病毒產(chǎn)生是一個特別敏感的讀數(shù)，因為病毒利用許多細(xì)胞過程作為其生命周期的一部分。
值得注意的是，基于機(jī)制的藥物再利用可以發(fā)揮作用，揭示了瑞德西韋，它可能在降低COVID-19死亡方面有一定效果。相反，基于無假設(shè)篩選的藥物再用途尚未產(chǎn)生任何有效的COVID-19治療方法，也未產(chǎn)生任何疾病(10)。也許不是這個概念本身有問題，而是這個概念，即批準(zhǔn)的藥物代表了一種特權(quán)分子，不需要那么多的科學(xué)盡職調(diào)查。
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