|
|
本文轉(zhuǎn)載自 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志 文章來源：張如南, 袁慧. 生長(zhǎng)分化因子-15在心血管疾病中的研究進(jìn)展 [J] . 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2021, 44(7) : 644-647. DOI: 10.3760/cma.j.cn114452-20200914-00726. 摘要 心血管疾病是一大類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，具有高患病率、高住院率、高致殘率和高病死率的特征。心血管疾病是目前全球人口死亡的最主要原因，在中國(guó)的疾病致死原因中也居于首位［1］。 生長(zhǎng)分化因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族的一種特殊的分子類型，是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白。Bootcov等于1997年從人骨髓單核細(xì)胞系U937 cDNA文庫(kù)中分離得到并命名為巨噬細(xì)胞抑制因子-1（MIC-1）。后Bottner等于1999年將其命名為GDF-15［2］。 GDF-15作為參與多種疾病相關(guān)病理生理過程的生物標(biāo)志物得到了廣泛的研究。多項(xiàng)研究表明， GDF-15在多種心血管疾病的危險(xiǎn)分層、聯(lián)合診斷、疾病預(yù)測(cè)、預(yù)后判斷等方面均表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)越性［3］。 一、GDF-15的生物學(xué)特征 GDF-15基因定位于19p13.1-13.2，由2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，開放閱讀框長(zhǎng)度為927 bp。GDF-15首先是以前體形式合成的，在蛋白酶水解作用下，前體經(jīng)過剪切，二硫物聚合，校準(zhǔn)折疊，形成相對(duì)分子質(zhì)量約為62 000的二聚體；進(jìn)一步經(jīng)Fruin樣蛋白水解酶剪切作用，生成相對(duì)分子質(zhì)量約24 000的同源二聚體蛋白，分泌到細(xì)胞外基質(zhì)，并通過旁分泌和自分泌作用于自身和周圍組織、細(xì)胞，發(fā)揮復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)［4］。 生理情況下，GDF-15僅在胎盤組織中高表達(dá)［又為胎盤轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（PTGF-β）］，在多種細(xì)胞類型和組織如胰腺、肝、腎等微量表達(dá)，在心臟中幾乎不表達(dá)。病理情況下，如手術(shù)、組織損傷、炎癥、缺血缺氧、器官損害時(shí)，GDF-15表達(dá)水平升高，可由巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等釋放，在血液循環(huán)中作為內(nèi)分泌因子發(fā)揮作用［5, 6］。GDF-15的表達(dá)受到多種因素的調(diào)控，應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子和多種藥物的刺激可促進(jìn)GDF-15的表達(dá)，表明GDF-15很可能是在應(yīng)激條件下可被誘導(dǎo)表達(dá)的基因，通過上調(diào) GDF-15的表達(dá)執(zhí)行廣泛的生物學(xué)功能。 二、GDF-15與心血管疾病的關(guān)系 1.動(dòng)脈粥樣硬化：動(dòng)脈粥樣硬化是一種脂質(zhì)代謝紊亂與血管內(nèi)皮慢性炎癥反應(yīng)共存的疾病，GDF-15可以通過影響脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)過程發(fā)揮其心臟保護(hù)作用。脂質(zhì)代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，GDF-15的水平升高，可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B/一氧化氮合酶信號(hào)通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和緩解脂質(zhì)聚集，從而維持內(nèi)皮細(xì)胞正常功能、改善脂質(zhì)代謝異常，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［7］。同時(shí)，血管內(nèi)皮慢性炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要特征，GDF-15可通過抑制TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和增強(qiáng)化學(xué)趨化因子受體（chemokine receptor 2，CCR-2）依賴的巨噬細(xì)胞遷移和聚集兩種途徑發(fā)揮心臟保護(hù)作用，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的凋亡和炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程［8］。在高脂喂養(yǎng)載脂蛋白E基因敲除的動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠中，也發(fā)現(xiàn)了GDF-15可以縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積［9］。 2.急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）：ACS是由急性心肌缺血綜合征引起的一系列臨床癥狀，發(fā)病率和病死率逐年上升，對(duì)其早期識(shí)別、合理治療、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估成為管理策略中的重中之重。GDF-15的水平對(duì)于ACS的危險(xiǎn)分層、治療和預(yù)后判斷均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。高濃度的GDF-15與ACS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且不受傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素（年齡、糖尿病、吸煙等）、腎功能和其他生物標(biāo)志物［超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、B型鈉尿肽（BNP）、心肌肌鈣蛋白］的影響［10］。對(duì)于ST段抬高型心肌梗死患者，入院時(shí)的GDF-15水平是首次冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，入院時(shí)GDF-15水平升高可能與首次冠狀動(dòng)脈介入治療ST段抬高型心肌梗死時(shí)血流灌注受損有關(guān)。GDF-15水平可能是一個(gè)用于區(qū)分STEMI患者風(fēng)險(xiǎn)的有意義的生物標(biāo)志物，低心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)組比高TIMI血流分級(jí)組的GDF-15水平升高更加明顯［11］。非ST段抬高型心肌梗死患者中，GDF-15≥1 200 ng/L較GDF-15<1 200 ng/L的患者更能從侵入性治療策略獲益，可對(duì)非ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，幫助非ST段抬高的ACS患者選擇進(jìn)行早期血運(yùn)重建或更強(qiáng)化的藥物治療，以降低不良事件的發(fā)生率［12］。Zelniker等［13］還首次提出可獨(dú)立預(yù)測(cè)非ST段抬高型心肌梗死患者心血管死亡和心力衰竭事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的GDF-15的臨床切點(diǎn)（<1 1="">1 800 ng/L），幫助早期風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。GDF-15也是冠心病患者全因死亡和心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，GDF-15>1 800 ng/L與冠心病患者長(zhǎng)期主要心血管不良事件及全因死亡率的發(fā)生顯著相關(guān)［14］，為ACS全球注冊(cè)研究（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）危險(xiǎn)評(píng)分增加預(yù)測(cè)信息［15］。GDF-15水平越高，心血管死亡、全因死亡及復(fù)雜不良結(jié)局的發(fā)生率隨之增高，而升高的GDF-15水平可能會(huì)反過來增加全因死亡和主要心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16］，并提供了比傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素更大的預(yù)后價(jià)值，可用來預(yù)測(cè)ACS患者的死亡和復(fù)合心血管事件［17］。GDF-15參與了ACS發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后的各個(gè)過程，在指導(dǎo)管理決策和發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)方面的作用尚需進(jìn)一步探索。 3.心肌肥厚：GDF-15在心肌肥厚中的表現(xiàn)尚存爭(zhēng)議。GDF-15是一種抗心肌肥厚的心臟保護(hù)調(diào)節(jié)因子，GDF-15過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠可拮抗壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥大，這是通過GDF-15激活Smad2/3和激酶（PI3K和ERK）信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的［6］。此外，有研究表明，GDF-15可通過一種抑制表皮生長(zhǎng)因子受體反激活的新途徑阻斷去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚，從而以一種獨(dú)立于Smad的方式減輕肥大反應(yīng)［18］。然而，也有研究表明，GDF-15通過激酶PI3K和ERK以及轉(zhuǎn)錄因子R-SMAD1介導(dǎo)肥大信號(hào)，有促心肌細(xì)胞肥大作用［19］。總之，GDF-15的促肥厚作用和抗肥厚作用提示GDF-15在心臟肥厚反應(yīng)中的介導(dǎo)作用取決于環(huán)境條件，有待進(jìn)一步研究。 4.心房顫動(dòng)：GDF-15與心房顫動(dòng)及其相關(guān)并發(fā)癥密切相關(guān)，可能成為心房顫動(dòng)不良預(yù)后的潛在危險(xiǎn)因素［20］。高水平的GDF-15是心房顫動(dòng)大出血、死亡和卒中的危險(xiǎn)因素，GDF-15水平1 200 ng/L組、1 200~1 800 ng/L組、>1 800 ng/L組的卒中、大出血和死亡的年發(fā)生率依次增加，且GDF-15提供的預(yù)后信息獨(dú)立于臨床特征和臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，不受左心室容積等的影響［21, 22］，將GDF-15與預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者卒中的潛在危險(xiǎn)因素和臨床因素（年齡、體重指數(shù)、性別、心房顫動(dòng)類型及其持續(xù)時(shí)間、糖尿病、血管疾病、既往病史等）結(jié)合，可為心房顫動(dòng)提供更準(zhǔn)確的預(yù)后信息［23］。在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，GDF-15升高表明發(fā)生左心房/左心耳血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［24］。因此，在識(shí)別非瓣膜性心房顫動(dòng)患者左心房/左心耳血栓發(fā)生方面，GDF-15可能是除經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖探查外的一種潛在有用的輔助手段［24］。GDF-15還可能參與心房顫動(dòng)和風(fēng)濕性心臟病患者心房纖維化的發(fā)生和維持，其表達(dá)水平與心肌纖維化程度呈正相關(guān)［25］，因而GDF-15可能是心肌纖維化治療靶點(diǎn)，但還需要進(jìn)一步研究來發(fā)現(xiàn)GDF-15對(duì)心肌纖維化的特異性作用。 5.心力衰竭：GDF-15與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有關(guān)［26］，已被證明是一種有價(jià)值的心力衰竭的生物標(biāo)志物，參與了心力衰竭的病理生理過程，如內(nèi)皮功能障礙、炎癥、細(xì)胞凋亡、左心室重構(gòu)、纖維化等［27］。在心力衰竭患者中，GDF-15水平隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而升高，還被證明是心力衰竭患者生存和結(jié)局的獨(dú)立生物標(biāo)志物［28］。Rancho-Bernado研究在對(duì)無心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行10年的監(jiān)測(cè)后觀察到高GDF-15水平是心血管死亡的預(yù)測(cè)因素［29］。目前已有21項(xiàng)原始研究納入了20 920例患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)GDF-15是心力衰竭患者全因死亡的一個(gè)強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，即使在調(diào)整了臨床危險(xiǎn)因素如年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病、高血壓、吸煙、左心室射血分?jǐn)?shù)、估算的腎小球?yàn)V過率、BNP、hs-CRP、阿司匹林和利尿劑使用后，GDF-15水平升高與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加仍存在較強(qiáng)的相關(guān)性［30］。連續(xù)測(cè)定心力衰竭患者GDF-15基線和隨訪12個(gè)月后的水平，并對(duì)其分別進(jìn)行生存分析，也顯示可預(yù)測(cè)全因死亡率［31］。將GDF-15和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）聯(lián)合檢測(cè)，ROC曲線顯示NT-proBNP/GDF15比值對(duì)于區(qū)分射血分?jǐn)?shù)保留和射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭效能優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用NT-proBNP、GDF-15、高敏肌鈣蛋白T和生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白的診斷效能［32］。因此，將GDF-15用于輔助心力衰竭的疾病診治和病程管理，有望改善心力衰竭患者的診治流程。 6.其他心血管疾�。篏DF-15對(duì)其他心血管疾病的診斷及預(yù)后也有一定的價(jià)值，如先天性心臟病［33, 34］、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)［35］、主動(dòng)脈瓣置換術(shù)［36］等心臟手術(shù)的診療和危險(xiǎn)分層均具有一定的提示意義［37］。 三、展望 在過去幾年中，GDF-15作為一種有價(jià)值的生物標(biāo)志物在心血管領(lǐng)域得到了越來越多的關(guān)注。血清和血漿中的GDF-15的濃度可以通過多種方法進(jìn)行測(cè)定，如酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、免疫放射分析法（IRMA）等，但這些方法僅用于科研。近來，羅氏診斷研發(fā)了自動(dòng)化電化學(xué)發(fā)光夾心免疫分析法檢測(cè)GDF-15的濃度水平，已通過歐盟認(rèn)證，在國(guó)內(nèi)尚處于臨床試驗(yàn)階段，未得到廣泛應(yīng)用。相較于hs-CRP和NT-proBNP，GDF-15是一個(gè)更強(qiáng)的全因死亡的預(yù)測(cè)因子，而且是3個(gè)指標(biāo)中唯一一個(gè)同時(shí)可以預(yù)測(cè)非心血管疾病死亡和癌癥死亡的指標(biāo)，這也使得GDF-15區(qū)別于其他的心肌標(biāo)志物［38］。由于研究規(guī)模和試驗(yàn)方法等不盡相同，GDF-15在不同的心血管系統(tǒng)疾病方面表現(xiàn)出不同的調(diào)節(jié)作用。有研究表明，GDF-15主要通過抗凋亡、抗肥厚、抗纖維化和抗炎作用具有心臟保護(hù)作用；然而，也有研究表明GDF-15濃度的增加也與促凋亡、促肥大、促纖維化和促炎癥反應(yīng)相關(guān)。如在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，GDF-15就表現(xiàn)為疾病相關(guān)的正向保護(hù)作用；在ACS和心力衰竭患者中，GDF-15表現(xiàn)為疾病相關(guān)的負(fù)向進(jìn)展作用；而在心肌肥厚和心房顫動(dòng)患者中，表現(xiàn)并不一致，出現(xiàn)相悖的結(jié)論。提示GDF-15在心血管疾病中的作用是多方面的、存在爭(zhēng)議的，其生物學(xué)效應(yīng)與環(huán)境相關(guān)，可能隨疾病的階段而變化，這就需要對(duì)涉及的確切病理生理機(jī)制和具體信號(hào)傳導(dǎo)路徑進(jìn)行更深入的了解。同時(shí)，也體現(xiàn)出GDF-15作為心血管疾病的生物標(biāo)志物，其特異性較低，故而將其作為診斷指標(biāo)價(jià)值有限；然而，這種心臟特異性的缺乏在預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可能轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樾难茱L(fēng)險(xiǎn)本身是由心臟、外周和全身異常、生活方式、共病和衰老共同決定的，所以如何正確的將GDF-15用于心血管疾病的預(yù)防和治療的決策就變得至關(guān)重要。而且，GDF-15與心血管疾病之間的因果關(guān)系仍然尚未可知，即GDF-15是心血管疾病的病因還是適應(yīng)性的生物標(biāo)志物，亦有待進(jìn)一步探究。 參考文獻(xiàn)（略） |