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本文轉(zhuǎn)載自檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)，以下文章來源于內(nèi)分泌時(shí)間 ，作者劉晴晴 當(dāng)我們?cè)谂R床診療過程中，遇到 FT4、FF3 升高或 TT4、TT3 升高，而血清 TSH 水平不被抑制時(shí)，你會(huì)考慮到哪些原因？ 首先，我們來復(fù)習(xí)一下，甲狀腺功能一般如何判讀 ↓
…… 今天我們來學(xué)習(xí)一種相對(duì)罕見的遺傳性疾病家族性白蛋白異常高甲狀腺素血癥（FDH），該病的甲功特點(diǎn)為 FT4、FF3、升高或 TT4、TT3 升高，而血清 TSH 正常。 家族性白蛋白異常高甲狀腺素血癥（familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia，F(xiàn)DH）是一種以血清甲狀腺素（thyroxine，T4）水平升高而甲狀腺功能正常為主要特征的常染色體顯性遺傳性疾病，也是西方國家最常見的甲狀腺功能正常的高甲狀腺素血癥，尤其是葡萄牙和西班牙裔人群遺傳性高甲狀腺素血癥最常見的病因。 1979 年由 Hennemen 等和 Lee 等首次報(bào)道，根據(jù)種族不同，其患病率在 0.01% ~ 1.8% 不等，近年來國內(nèi)也有相關(guān)的個(gè)案報(bào)道，目前我國的患病率不詳。 在循環(huán)中，血清中 T4 主要與 3 種血漿蛋白結(jié)合，其中甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）約占 75%，甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR）占 15% ~ 20%，人血清白蛋白（HSA）占 5%。 盡管血清白蛋白在含量上是最豐富的，但由于其與 T4 的親和力比 TBG 低 7000 倍，因此，HSA 濃度改變及其與激素親和力降低，并不會(huì)造成明顯的甲狀腺激素檢測(cè)水平異常，例如臨床上出現(xiàn)低蛋白血癥并不會(huì)導(dǎo)致明顯的甲狀腺激素水平異常。 FDH 由于編碼 HSA 的基因發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致 HSA 結(jié)構(gòu)改變，使其與 T4 的結(jié)合能力較正常人群升高約 10 ~ 15 倍，與 T3 的結(jié)合能力升高約 5 倍。 因此，F(xiàn)DH 患者中 TT4 水平的升高實(shí)際上是 T4 對(duì)白蛋白的異常親和力的補(bǔ)償，在用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)時(shí) FT4 升高或 TT4 假性升高，而用超濾法或平衡濾過法檢測(cè)時(shí) FT4 則處于正常參考范圍之內(nèi)。 研究顯示，F(xiàn)DH 患者中除了 ALB 基因第 218 位的氨基酸錯(cuò)義突變外還可出現(xiàn)其他位點(diǎn)的氨基酸被替代，但 R218H 是最早被發(fā)現(xiàn)也是最常見的突變類型。迄今為止，已鑒定出的 ALB 基因突變及甲功特點(diǎn)見表 1。 表 1 目前已報(bào)道的 FDH 患者的 ALB 基因突變及甲功特點(diǎn)
注：-，為不詳。 圖源：作者制作 值得注意的是，F(xiàn)DH 患者中 ALB 基因純合突變 (c.653 G＞A，p.Ｒ218Ｈ）與 R218H 雜合子相比, 發(fā)生純和突變的白蛋白結(jié)合的 T4 量更多（約增加 2 倍）。 有研究報(bào)道，白蛋白基因變異（R218S）不僅會(huì)導(dǎo)致 FDH，而且可能還與更高的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；白蛋白基因變異（R218P）的 FDH 患者的血清 TT4、皮質(zhì)醇均可升高，這是類固醇和碘甲狀腺原氨酸與突變白蛋白的異常結(jié)合所致。 FT4 檢測(cè)方法主要分為兩類：直接法和間接法。 （1）直接法將激素從結(jié)合蛋白中分離出來，其檢測(cè)不受結(jié)合蛋白的干擾，得到的結(jié)果更準(zhǔn)確可靠，但直接法技術(shù)要求高，操作不便及價(jià)格昂貴，僅只限于實(shí)驗(yàn)室中使用； （2）目前大部分醫(yī)院使用化學(xué)發(fā)光免疫分析的方法檢測(cè)甲狀腺功能，由于白蛋白異常親和力的干擾，會(huì)影響抗原抗體結(jié)合，從而導(dǎo)致 FT4 經(jīng)常出現(xiàn)假性升高。 表 2 甲功提示 T4 和/或 T3 升高且 TSH 正�；蛏叩蔫b別診斷
由于 FDH 患者的甲狀腺功能正常，因此無需治療。 但由于其在診斷上存在一定的困難，許多報(bào)道的病例曾被誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)并給予抗甲狀腺藥物治療，服用抗甲狀腺藥反而會(huì)引起甲狀腺功能減退，可通過停止用藥緩解。 部分 FDH 患者合并垂體無功能腺瘤，極易被誤診為垂體性甲亢，而行垂體瘤手術(shù)治療，從而給患者帶來不必要的健康風(fēng)險(xiǎn)和精神負(fù)擔(dān)。 對(duì)于 TSH 正常的患者，如果發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平升高，尤其是當(dāng)與臨床癥狀和體征不一致時(shí)，應(yīng)考慮到 FDH 的可能。 此外，還需要與垂體 TSH 腺瘤、RTH、藥物等引起的甲功異常相鑒別，及時(shí)完善甲狀腺超聲、甲狀腺 ECT、垂體 MRI，必要時(shí)完善 ALB、THRB 等基因檢測(cè)。 單純的 FDH 患者不需要治療，若合并其他甲狀腺疾病時(shí)需到有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)分泌科進(jìn)行�？凭驮\。 總之，臨床醫(yī)師應(yīng)該加強(qiáng)對(duì) FDH 的認(rèn)識(shí)，盡量避免誤診、誤治。 [1]Sunthornthepvarakul T, Angkeow P, Weiss RE, Hayashi Y, Refetoff S. An identical missense mutation in the albumin gene results in familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia in 8 unrelated families. Biochem Biophys Res Commun. 1994 Jul 29;202(2):781-787. [2]Wada N, Chiba H, Shimizu C, Kijima H, Kubo M, Koike T. A novel missense mutation in codon 218 of the albumin gene in a distinct phenotype of familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia in a Japanese kindred. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Oct;82(10):3246-3250. [3]Sunthornthepvarakul T, Likitmaskul S, Ngowngarmratana S, Angsusingha K, Kitvitayasak S, Scherberg NH, Refetoff S. Familial dysalbuminemic hypertriiodothyroninemia: a new, dominantly inherited albumin defect. J Clin Endocrinol Metab. 1998 May;83(5):1448-1454. [4]Greenberg SM, Ferrara AM, Nicholas ES, Dumitrescu AM, Cody V, Weiss RE, Refetoff S. A novel mutation in the Albumin gene (R218S) causing familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia in a family of Bangladeshi extraction. Thyroid. 2014 Jun;24(6):945-950. [5]Schoenmakers N, Moran C, Campi I, Agostini M, Bacon O, Rajanayagam O, Schwabe J, Bradbury S, Barrett T, Geoghegan F, Druce M, Beck-Peccoz P, O'Toole A, Clark P, Bignell M, Lyons G, Halsall D, Gurnell M, Chatterjee K. A novel albumin gene mutation (R222I) in familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jul;99(7):E1381-E1386. [6]Liu H, Ran J, Chen C, Chen G, Zhu P, Tan R, Liu Y. A Chinese Family with Familial Dysalbuminemic Hyperthyroxinemia (FDH) due to R242 H Mutation on Human Albumin Gene: Reevaluating the Role of FDH in Patients with Asymptomatic Hyperthyroxinemia. Int J Endocrinol. 2019 Sep 9;2019:5947415. [7]Moran C, Seger C, Taylor K, Oddy S, Burling K, Rajanayagam O, Fairall L, McGowan A, Lyons G, Halsall D, Gurnell M, Schwabe J, Chatterjee K, Strey C. Hyperthyroxinemia and Hypercortisolemia due to Familial Dysalbuminemia. Thyroid. 2020 Nov;30(11):1681-1684. [8] 王詩瑋, 彭詩喬, 李玉姝, 單忠艷. 家族性白蛋白異常性高甲狀腺素血癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí) [J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2020,36(11):961-965. [9] 王坤玲, 何向輝, 張桂芝, 朱梅. 家族性異常白蛋白血癥性高甲狀腺素血癥合并甲狀腺癌一例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí) [J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2018,34(7):602-604. [10] 戴為信, 劉振元, 郭芝生, 劉志肖, 竇亞玲. 一個(gè)家族性異常白蛋白高甲狀腺素血癥的表型和基因型分析 [J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2005,22(1):40-43. 來源：內(nèi)分泌時(shí)間 |
