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21歲的小林是一家電氣廠的銷售。1年前開始出現(xiàn)反復(fù)皮膚發(fā)黃，疲倦乏力，多于熬夜、感冒、飲酒后出現(xiàn)，在廠里醫(yī)務(wù)室以“黃疸型肝炎”護(hù)肝治療，一般持續(xù)數(shù)天后癥狀有所改善。
3天前陪客戶飲酒后，次日清晨一覺醒來，再次出現(xiàn)皮膚發(fā)黃，同時感到極度疲勞無力，伴腰背部脹痛，晨起小便顏色呈葡萄酒樣，日間尿色逐漸變清亮。小林立馬意識到不妙，來到了醫(yī)院急診，急診給他做了血、尿常規(guī)檢查，不一會兒，血常規(guī)結(jié)果回報重度貧血：RBC 1.69×1012L、HGB 48g/L，尿常規(guī)：蛋白質(zhì)+3、隱血+2。收入血液科治療。小林入院后，醫(yī)生立馬進(jìn)行入院的相關(guān)檢查。凝血常規(guī)正常；PCT 0.06ng/ml；腎功能正常；心肌酶：CK 274↑U/L，LDH 3528↑U/L，其余正常；電解質(zhì)正常；CRP正常；血沉：70↑mm/h；肝功能ALT 43↑IU/L、AST 246↑IU/L、TBIL 63.5↑umol/L、DBIL 20.5↑umol/L、IDBIL 43↑umol/L，其余正常；血糖 5.78mmol/L；血脂HDL-C 0.85mmol/L，其余正常；貧血三項：鐵蛋白 20.29ug/L，其余正常。肺部CT：胸部CT掃描未見明顯異常；主動脈及房室腔內(nèi)密度減低；考慮符合貧血改變，右肝內(nèi)鈣化灶。肝膽脾胰及泌尿系B超顯示：肝實質(zhì)光點增粗，肝多發(fā)囊腫，膽囊息肉，脾厚正常高值，左腎囊腫。入院體檢顯示，小林未患肝炎，為何頻頻出現(xiàn)皮膚發(fā)黃的跡象？難道另有玄機(jī)？考慮到患者伴隨腰背疼痛，貧血，合并血紅蛋白尿，高度可疑為溶血性貧血，給患者完善了溶血性貧血的相關(guān)檢查，同時為了排查原發(fā)血液病引起的溶血，做了骨髓穿刺檢查。尿含鐵血黃素試驗陽性、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)5％、Coombs試驗陰性、溶貧八項陰性。紅系增生、紅細(xì)胞輕度淺染及缺鐵，缺鐵性貧血可能；流式：未見明顯異常；活檢：（左髂后上棘骨髓穿刺活檢標(biāo)本）檢材見骨小梁間三系細(xì)胞大致存在，分布尚可，細(xì)胞形態(tài)大致正常，未見腫瘤細(xì)胞。染色體核型分析報告：46，XY[20]。紅細(xì)胞和白細(xì)胞中均可檢及PNH克隆。該患者有夜間血紅蛋白尿，尿含鐵血黃素陽性、伴腰腹痛、黃疸、貧血合并鐵缺乏、Coombs試驗陰性、無肝脾大、PNH Flaer檢及PNH克隆，以上支持診斷：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。
陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）是一種后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變導(dǎo)致的紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病，臨床以不同程度的發(fā)作性血管內(nèi)溶血、夜間陣發(fā)性血紅蛋白尿、嚴(yán)重感染、骨髓造血功能衰竭和血栓事件為特征[1-2]。
PNH國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：臨床表現(xiàn)符合PNH、實驗室檢查：
1.Ham試驗、糖水試驗、蛇毒因子溶血試驗、尿潛血（或尿含鐵血黃素）等項試驗中凡符合下述任何一種情況即可診斷：①兩項以上陽性；②1項陽性，但須具備下列條件：a.兩次以上陽性，或1次陽性，但操作正規(guī)、有陰性對照、結(jié)果可靠，重復(fù)仍陽性者；b.有溶血的其他直接或間接證據(jù)，或有肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn)；c.能除外其他溶血，特別是遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、自身免疫性溶血性貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥所致的溶血和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥等。2.流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，外周血中CD55或CD59陰性中性粒細(xì)胞或紅細(xì)胞＞10％（5％～10％為可疑）。臨床表現(xiàn)符合，實驗室檢查具備1項或2項者皆可診斷，1、2兩項可以相互佐證。1.再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）：有全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞不高的PNH要與AA鑒別，AA患者血常規(guī)淋巴細(xì)胞比例常偏高，紅細(xì)胞壽命不縮短，骨髓增生低下，一般沒有黃疸、肝脾大及尿中排鐵量增高等表現(xiàn)。對于臨床表現(xiàn)及實驗室檢查支持PNH但骨髓增生低下的應(yīng)當(dāng)辨別是否有疾病轉(zhuǎn)化或兼有AA-PNH綜合征，凡AA轉(zhuǎn)化為PNH，或同時兼有兩病特征而以某病為主的為AA-PNH綜合征。2.巨幼細(xì)胞性貧血：部分PNH可因骨髓過度造血出現(xiàn)葉酸低、大細(xì)胞性貧血，須同巨幼細(xì)胞性貧血鑒別，巨幼細(xì)胞性貧血對葉酸、維生素B12治療反應(yīng)好，并且一般無血紅蛋白尿表現(xiàn)。3.冷抗體型自身免疫性溶血性貧血：一般在受冷后出現(xiàn)，冷型自身紅細(xì)胞抗體檢測陽性，無PNH克隆，對腎上腺皮質(zhì)激素療效優(yōu)于PNH。4.急性黃疸性肝炎：肝區(qū)疼痛及消化道癥狀顯著，轉(zhuǎn)氨酶升高，血清直接、間接膽紅素均升高，尿膽紅素陽性，無貧血，無血紅蛋白尿表現(xiàn)。
PNH的傳統(tǒng)治療手段仍然是以“保護(hù)”PNH克隆、減少補體攻擊和破壞、減輕溶血為目的，以對癥支持治療為主[3]。如無禁忌證，在急性溶血發(fā)作時，可予腎上腺糖皮質(zhì)激素（如潑尼松0.25～1.0mg·kg-1·d-1，為避免長期應(yīng)用的不良反應(yīng)，應(yīng)酌情短周期使用)，輔以細(xì)胞膜穩(wěn)定劑（維生素E）、葉酸及堿性藥物（如碳酸氫鈉）治療，對多數(shù)初診患者能減輕溶血發(fā)作、穩(wěn)定病情。為防止加重溶血，不常規(guī)給予鐵劑。若為PNH-AA綜合征可輔助雄激素、免疫抑制劑等治療，有合適供者的重型患者可以進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）。關(guān)于PNH患者是否采取針對血栓的抗凝預(yù)防目前尚無定論，對于發(fā)生血栓者應(yīng)給予抗凝和肝素治療。其他對癥支持治療包括必要時輸注紅細(xì)胞血小板以及出現(xiàn)感染時給予抗菌藥物。1.重組人源型抗補體蛋白C5單克隆抗體（Eeulizumab，Soliris）：Eeulizumab是最早上市的補體末端C5的抑制劑，能特異性地結(jié)合到人末端補體蛋白C5，并阻止其活化，從而抑制膜攻擊復(fù)合體（membrane-attack complex，MAC）的產(chǎn)生，阻斷溶血。極大的改善了患者血管內(nèi)溶血、輸血依賴及生活質(zhì)量，并顯著提高了經(jīng)典型患者的生存率。但其價格昂貴造成使用范圍局限，需長期治療，需靜脈注射給藥，給患者的依從性帶來了挑戰(zhàn)。2.聯(lián)合化療：對于激素原發(fā)耐藥、繼發(fā)耐藥或激素依賴的溶血不易控制、反復(fù)發(fā)作的骨髓增生良好的PNH患者，為有效地減少PNH異�？寺。畲笙薅鹊乜刂迫苎�，可采用化療，使正�？寺≈鸩饺〈鶳NH克隆而達(dá)到治療目的。為避免出現(xiàn)化療后骨髓抑制期的嚴(yán)重并發(fā)癥（貧血、出血和嚴(yán)重感染），化療采用的劑量應(yīng)偏小，療程亦應(yīng)縮短；同時應(yīng)加強(qiáng)隔離和保護(hù)，預(yù)防感染；使用造血因子促進(jìn)正�？寺』謴�(fù)。3.異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）：在補體蛋白C5單抗應(yīng)用之前，allo-HSCT曾經(jīng)是PNH治愈的唯一途徑。自補體抑制劑上市以來，移植患者數(shù)量急劇減少，這主要是因為補體抑制劑極大地緩解了PNH溶血及溶血相關(guān)的癥狀，挑戰(zhàn)了移植在經(jīng)典型PNH中的地位。目前，在補體抑制劑可及的國家，以溶血為主要表現(xiàn)的經(jīng)典型PNH患者已很少接受移植。在補體抑制劑時代，移植適應(yīng)征已轉(zhuǎn)變?yōu)橹匦突螂y治性骨髓衰竭/PNH綜合征；或?qū)ρa體抑制劑如Eeulizumab治療效果不佳；或無補體抑制劑可用國家或地區(qū)的嚴(yán)重經(jīng)典型PNH患者。此外，克隆演變?yōu)楣撬柙錾惓＞C合征（MDS）、急性髓細(xì)胞白血�。ˋML）的PNH也是適應(yīng)征。綜合小林的情況，醫(yī)生給他使用了甲潑尼龍40mg/d靜滴控制急性溶血發(fā)作，輔以口服維生素E抗氧化、穩(wěn)定細(xì)胞膜，以及碳酸氫鈉片口服堿化尿液。溶血控制后甲潑尼龍逐漸減量，加用小劑量右旋糖酐鐵分散片糾正缺鐵。2周后，患者血紅蛋白上升至74g/L出院。現(xiàn)隨訪4月，病情穩(wěn)定，無血紅蛋白尿發(fā)作，血常規(guī)正常。
PNH是十分罕見的疾病，據(jù)統(tǒng)計其患病率為1.59/10萬左右，癥狀差異大，臨床非�？漆t(yī)師對疾病熟悉度不夠，容易誤診漏診。間歇腹痛、醬油色尿是該病診斷重要的信號燈，對于伴隨有溶血、貧血或全血細(xì)胞減少、出現(xiàn)不明原因血栓的患者，要高度警惕，進(jìn)行PNH篩查。[1]de Latour RP，Mary JY，Salanoubat C，et al.Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria:natural history of disease subcategories［J］.Blood，2008，112（8）:3099-3106.[2]Schrezenmeier H，Muus P，SociéG，et al.Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry［J］.Haematologica，2014，99（5）:922-929.[3]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾�。ㄘ氀⿲W(xué)組.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國專家共識[J].中華血液學(xué)雜志,2013,34(3):276-279.
