心肌梗死的重新定義：檢測心肌肌鈣蛋白的作用
隨著我們步入新千年，診斷急性心肌梗死(AMI)的有關(guān)標準有了"劃時代的改變"。本文的目的是評論重新定義的關(guān)于AMI和不穩(wěn)定性心絞痛的新的心臟病學(xué)導(dǎo)則，并且將其與檢驗醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團體先前發(fā)表的有關(guān)建議作一比較。臨床學(xué)術(shù)團體制定的新建議中有一些可能與先前發(fā)表的由檢驗醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團體制定的建議有不一致之處。我們將回顧近年來有關(guān)心肌標志物應(yīng)用導(dǎo)則的發(fā)表順序和進展。
最近歐洲心臟病學(xué)會(ESC)、美國心臟病學(xué)學(xué)會(ACC)以及美國心臟學(xué)會(AHA)發(fā)表了意見一致的文件，對檢測MI的生化標志物的應(yīng)用作出建議。用于有缺血癥狀(如急性、進展性或新近的心肌梗死)的急性冠狀動脈綜合癥(ASC)患者分級的重新定義的標準是由依據(jù)血清(漿)心肌肌鈣蛋白(I或T)濃度的升高而定的。而在不穩(wěn)定心絞痛和ST段未升高的MI患者的治療中，新的ACC/AHA導(dǎo)則認為在有缺血癥狀的ASC患者中，心肌肌鈣蛋白值升高可確立ST段未升高的心肌梗死的診斷，而心肌肌鈣蛋白值正常則可確立不穩(wěn)定心絞痛的診斷。
新的導(dǎo)則強調(diào)了以下幾個臨床問題：第一，心肌肌鈣蛋白升高表明存在心肌損傷，但可以是無癥狀的MI或有缺血損傷卻無明顯癥狀。如果不存在缺血損傷，應(yīng)該考慮找尋引起心肌損傷的其它病因。第二，心肌肌鈣蛋白的升高表明心肌損傷的已不可逆，當(dāng)然這一問題還有待討論。第三，在心肌缺血損傷的患者中心肌肌鈣蛋白升高的程度與預(yù)后有關(guān)。第四，患者經(jīng)經(jīng)皮-經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA)或心臟手術(shù)后可能因手術(shù)影響而使心肌肌鈣蛋白升高。在心臟手術(shù)患者中，目前還沒有生化標志物能夠區(qū)分損傷是否由手術(shù)創(chuàng)傷所致的MI引起。不管如何，在冠狀動脈成形術(shù)或安裝斯滕特固定膜手術(shù)后的心肌肌鈣蛋白升高預(yù)示細胞的缺血死亡，可以被認為是MI。
導(dǎo)則還強調(diào)了下述檢測(分析)的問題：首先，心肌肌鈣蛋白(尤其是心肌肌鈣蛋白I)的各種檢測方法的結(jié)果存在差異，這已給臨床醫(yī)師和檢驗人員帶來困惑。標準化將有助于解決其中一些問題。應(yīng)在認真閱讀有關(guān)文獻之后才能決定采用某種肌鈣蛋白的檢測方法。第二，閱讀有關(guān)臨床研究的文獻后應(yīng)了解有關(guān)測定方法的不精密性(CV)、參考范圍、可能的分析干擾以及可采用的標本類型等方面的信息。建議將第99百分位點的參考范圍上限的可接受的不精密性定為CV≤ 10%，這要求所有與心肌肌鈣蛋白檢測有關(guān)的生產(chǎn)廠商有責(zé)任把他們各自的檢測方法調(diào)整到最佳。盡管目前很少有生產(chǎn)廠商能夠滿足這一建議要求，但是如果有某一公司能夠做到，心臟病學(xué)委員會就要求其他有關(guān)生產(chǎn)廠商達到這一要求，因為診斷和治療的決定基于心肌肌鈣蛋白的臨界值下限。為了減少檢測和報告結(jié)果的周期，最初提倡使用肝素抗凝血漿標本，而不是血清標本。但是最近的研究顯示：用幾種不同的心肌肌鈣蛋白檢測方法分別檢測肝素抗凝血漿和血清標本，肝素抗凝血漿標本的結(jié)果比血清標本的變異大而且結(jié)果偏低。因此，每種檢測方法必須對血清和血漿標本都有效。第三，至少應(yīng)在患者癥狀發(fā)作后的6~9小時起連續(xù)采集血標本測定心肌肌鈣蛋白，以確診或排除MI。第四，如果無法進行心肌肌鈣蛋白檢測，最好選擇CK-MB質(zhì)量檢測。早期增高的生化標志物，如肌紅蛋白或CK-MB的亞型，可以用于患者病情嚴重程度的早期分類，但是它們不能用于證實MI的診斷。我們完全贊同新的心臟病學(xué)導(dǎo)則，并且贊成從文獻中得出的證據(jù)，即心肌肌鈣蛋白可作為一種確定標志物用于MI的診斷、危險程度的分級以及幫助臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案。
從臨床的角度看，任何可檢測到的心肌肌鈣蛋白明顯地與臨床預(yù)后的危險程度有關(guān)。有關(guān)cTnT的FRISC II的研究證明可以用第99百分位點時臨界值濃度來進行危險程度的分級(cTnT〈0.01μg/L時12個月的死亡率或AMI發(fā)生率為8.5%，相比之下cTnT≥ 0.01μg/L時12個月的死亡率或AMI發(fā)生率為18.0%，P<0.001。對cTnI的研究也有相似的結(jié)果， cTnI使用第97.5百分位點的0.1μg陳/L臨界值，分別用Immuno I(Bayer)、ACS：180(Bayer)和Dimension RxL(Dade Behring)分析儀測得各自有效的差異比值分別為2.2（可信區(qū)間1.3~3.6）、2.8(1.5~5.1)和3.0(1.5~5.7)。對于每種方法，在第97.5百分位點和第99百分位點時的測得值是相近的。如上所述，初步試驗顯示了用心肌肌鈣蛋白檢測下限進行危險程度分級的價值，但是絕大多數(shù)生產(chǎn)廠商不能達到在第99百分位點時不精密性(CV)≤ 10%的這一要求。因此我們認為，在臨床醫(yī)學(xué)診斷和治療中，在第99百分位點時CV≤ 10%的目標達到之前，對每種方法先選用一個能滿足CV≤ 10%的濃度稍高的臨界值應(yīng)用于臨床。因不精密性而對患者誤分類所產(chǎn)生的醫(yī)療問題的重要性目前尚無法得知，也許在以后可知道。在任何情況下，新導(dǎo)則強調(diào)對患者的臨床評價是醫(yī)學(xué)決定過程中的一部分。
隨著這些新導(dǎo)則的問世，我們認為重新回顧美國臨床化學(xué)學(xué)會(NACB)和IFCC分別于1999年發(fā)表的有關(guān)心肌標志物的應(yīng)用導(dǎo)則并將其與ACC/ESC/AHA的導(dǎo)則進行比較和對照，是重要的和及時的。首先，NACB和IFCC的導(dǎo)則都建議使用兩種標志物(早期標志物和晚期標志物)。NACB建議在患者入院時、入院后2~4h、6~9h以及12~24h之間分別采集血標本，而IFCC建議在患者入院時、入院后4h、8h和12h(或第二天早晨)分別采集血標本。ESC/ACC和ACC/AHA的導(dǎo)則提出對于早期的MI診斷(癥狀發(fā)作的6h內(nèi)），除了增高較晚的確定標志物(肌鈣蛋白)外，還應(yīng)考慮心肌損傷的早期生化標志物(如肌紅蛋白和CK-MB亞型)。應(yīng)用早期標志物意味著血標本采集時間也應(yīng)提早，即在患者入院時和入院后6h內(nèi)采集血標本。因而檢驗學(xué)術(shù)團體和心臟病學(xué)學(xué)術(shù)團體的建議之間有著一致性。而且這兩方面的學(xué)術(shù)團體都意識到如果沒有其他早期分類的方案可供采用，那么心肌肌鈣蛋白檢測是必須的，我們也贊同這一點。美國急診醫(yī)師學(xué)會推薦了一個類似的方法，他們建議"在回到基礎(chǔ)值后的2~3h重復(fù)測定CK-MB或回到基礎(chǔ)值后的1~2h重復(fù)測定肌紅蛋白，從而利用?CK-MB和?肌紅蛋白……"。
在最初的WHO的診斷MI標準中，將一系列酶濃度的明顯變化作為診斷MI的三個標準之一，其他兩個是心電圖改變和臨床癥狀如胸痛。隨著蛋白標志物如肌紅蛋白和心肌肌鈣蛋白的研究進展，NACB和IFCC的委員會建議：MI的診斷標準從酶擴展到蛋白質(zhì)。然而NACB的建議未明顯改變MI的定義，而重新定義MI的診斷標準是心臟病學(xué)專家的責(zé)任，不是檢驗人員的責(zé)任。因而ESC/ACC有關(guān)委員會隨后聯(lián)合提出重新定義MI的建議是順理成章的。
第二，關(guān)于心肌標志物的臨界值，NACB和IFCC建議心肌肌鈣蛋白使用兩個臨界值。其中低的臨界值（第97.5百分位點）表明存在心肌損傷，高的臨界值說明損傷達到先前WHO所定義的MI的程度(經(jīng)ROC曲線確定)。當(dāng)時NACB的委員會考慮到"社會學(xué)、生物心理學(xué)和社會經(jīng)濟學(xué)"因素，認為若降低臨界值而將微小心肌損傷診斷為MI，這將使MI的發(fā)病率大大增加。同時，NACB的委員會認為在WHO或其他臨床學(xué)術(shù)團體織如AHA或ACC重新定義AMI診斷標準之前，心肌肌鈣蛋白使用兩個臨界值。ESC/ACC委員會指出生化標志物分析技術(shù)的發(fā)展使得MI的診斷更為準確，使得WHO診斷標準應(yīng)用以來MI的發(fā)病率逐年上升。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)進展，引入了心肌肌鈣蛋白檢測。我們再次對這一進展表示贊同。一旦ESC/ACC重新定義的MI導(dǎo)則被廣為接受并得以完全執(zhí)行時，就沒有必要再采用NACB的關(guān)于設(shè)置兩個臨界值濃度的建議。
第三，在建立低臨界值時，NACB和IFCC建議用正常健康人群的第97.5百分位點，這與其他臨床檢驗方法是一致的。這時的檢測假陽性率是2.5%。ESC/ACC和AHA/ACC的導(dǎo)則認為用第99百分位點作為單一的臨界點，它是在NACB和IFCC建議的低臨界值和高臨界值之間。將低臨界值從第97.5百分位點升高到第99百分位點的理論基礎(chǔ)是為了減少診斷心肌損傷的假陽性率。有關(guān)心肌肌鈣蛋白檢測的生產(chǎn)廠商必須保證他們的產(chǎn)品、方法達到必要的靈敏性和不精確性(CV≤ 10%)，從而滿足使用新的臨界值的要求。雖然不斷提高測定精密性這個過程不可能在一蹴而就，但我們?nèi)匀粡娬{(diào)降低在低檢測限時的分析不精確性是非常重要的。我們期望每種方法應(yīng)達到在第99百分位點時CV≤10%。醫(yī)學(xué)決定水平的臨界點還將不斷降低。無論如何，隨著心肌肌鈣蛋白檢測方法和測定精密性的改進，將有更多的臨床試驗來確定最佳臨界值。
最后，NACB和IFCC建議心肌肌鈣蛋白是檢測心肌損傷新的生化標志物。NACB和IFCC的委員會認為不穩(wěn)定心絞痛病人即使只有輕度心肌肌鈣蛋白上升也應(yīng)立即給予治療，從而使引起心肌損傷的危險降低到最小。其他臨床學(xué)術(shù)團體一致同意這個建議。ACC/AHA把心肌肌鈣蛋白作為早期危險程度分級的一個較好的指標。不穩(wěn)定心絞痛的Braunwald分類III B分類標準中也增加了心肌肌鈣蛋白的檢測。因為不穩(wěn)定心絞痛患者有心肌損傷的近期危險性，美國衛(wèi)生保健政策研究署的有關(guān)規(guī)定中將血清TnI或TnT的增高作為將這些患者列入高危險組的一個主要標準。澳大利亞和新西蘭心臟病學(xué)協(xié)會同樣把心肌肌鈣蛋白列為診斷ACS的標志物。所有臨床學(xué)術(shù)機構(gòu)和檢驗學(xué)術(shù)團體分別得出這一結(jié)論，即心肌肌鈣蛋白是ACS診斷，危險程度分級和治療指導(dǎo)的最好標志物。我們完全贊同只有心肌肌鈣蛋白才符合要求這一建議。我們還建議臨床醫(yī)師使用心肌標志物時應(yīng)逐漸改變首選CK-MB的作法。
總之，我們認為現(xiàn)在有理由要求所有從事醫(yī)療保健工作的人員，包括臨床醫(yī)師、檢驗人員、住院醫(yī)師、醫(yī)學(xué)生、醫(yī)院管理人員以及試劑儀器生產(chǎn)廠商閱讀一下ESC/ACC和ACC/AHA的導(dǎo)則，因為這些文件對醫(yī)學(xué)和社會將產(chǎn)生深遠的影響。我們贊同新的心臟病學(xué)導(dǎo)則的所有結(jié)論。這個導(dǎo)則完全包含了最初出版的檢驗學(xué)術(shù)團體的導(dǎo)則內(nèi)容，認為心肌肌鈣蛋白檢測是新的確定MI診斷的檢測。
